Cząsteczki na bazie cukrów, które wspomagają przeciwciała: „słodkie” podejście do celowanej terapii nowotworów
Układ odpornościowy, jeśli działa właściwie, broni organizm przed chorobami zakaźnymi, eliminując wirusy lub bakterie, które do niego wnikają, zabija zakażone komórki i pozostawia jednocześnie zdrowe tkanki w stanie nienaruszonym. Specyficzność i zdolność układu odpornościowego do silniejszego i skuteczniejszego atakowania komórek nowotworowych zwróciły uwagę naukowców zajmujących się badaniami nad rakiem. Lecznicze przeciwciała monoklonalne należą do najważniejszych immunoterapii pasywnych, które zrewolucjonizowały celowaną terapię nowotworów. Wyszukują i wiążą antygeny charakterystyczne dla nowotworu – białka, które pojawiają się głównie na chorych komórkach – i aktywują różne mechanizmy powodujące śmierć komórek nowotworowych. Pomimo skuteczności, przeciwciała monoklonalne mają znaczne ograniczenia. „W pełni syntetyczne struktury supramolekularne, składające się z różnych jednostek funkcjonalnych, które wiążą się jednocześnie z powierzchnią komórek nowotworowych i z naturalnymi przeciwciałami, stanowią doskonałą alternatywę dla klasycznej immunoterapii wykorzystującej przeciwciała monoklonalne. Potrafią rozpoznawać różne biomarkery, które odpowiadają za niejednorodność nowotworu, która szybko rozwija się w trakcie choroby”, wyjaśnia Olivier Renaudet, główny badacz finansowanego ze środków ERBN projektu LEGO. Zastosowanie różnych kombinacji zarówno przeciwciał, jak i cząsteczek wiążących nowotwór daje większe prawdopodobieństwo rozpoznania większej populacji komórek nowotworowych pacjenta.
Manipulowanie układem odpornościowym cząsteczkami przypominającymi klocki Lego
Zespół projektu zapoczątkował syntezowanie struktur biomolekularnych zwanych glikodendrymerami rekrutującymi przeciwciała (ang. antibody-recruiting glycodendrimers, ARG), które składają się z optymalnych kombinacji modułów wiążących przeciwciała i nowotwór. „Nasze »podobne do klocków Lego« podejście pozwala na łatwe przygotowanie syntetycznych cząsteczek, które przekierowują obronę immunologiczną organizmu – endogenne przeciwciała obecne w ludzkim krwiobiegu – na jednostki chorobotwórcze, takie jak komórki nowotworowe”, wyjaśnia Renaudet. Badacze połączyli różne podejścia, z dziedzin takich jak chemia supramolekularna i organiczna, inżynieria molekularna, biochemia, immunochemia, aby zaprojektować złożone związki chemiczne o niespotykanym dotąd składzie cząsteczkowym, które wykazują silne działanie cytotoksyczne przeciwko komórkom nowotworowym po utworzeniu kompleksu potrójnego złożonego z przeciwciał, ARG i komórek. Moduł wiążący przeciwciała przyłącza się do przeciwciał endogennych, a moduł wiążący nowotwór wiąże się ściśle ze specyficznymi białkami obecnymi na powierzchni komórki nowotworowej. Tworząc ten “most”, ARG umożliwiają endogennym przeciwciałom pokrycie komórek nowotworowych, prowadząc do ich zniszczenia. „Najpierw zidentyfikowaliśmy moduły silnie wiążące przeciwciała i nowotwór na podstawie testów odpowiednio z różnymi ludzkimi surowicami (płynnymi składnikami krwi) i nowotworowymi liniami komórkowymi. Następnie zastosowaliśmy metodę chemii kliknięć, aby połączyć te dwie funkcjonalne moce w tej samej strukturze supramolekularnej”, wyjaśnia Renaudet. Dzięki zastosowaniu innowacyjnej technologii mikromacierzy glikodendrymerów zespół zbadał i zidentyfikował struktury wielowartościowe (ligandy) o optymalnym powinowactwie i selektywności dla różnych białek wiążących węglowodany. Partnerzy projektu z powodzeniem udowodnili słuszność tego pomysłu. Pierwszy wiodący związek projektu LEGO wykazał zdolność do tworzenia kompleksu potrójnego i indukowania do 70 % cytotoksyczności immunologicznej in vitro przeciwko ludzkiej linii komórkowej czerniaka M21, bez immunizacji i z wykorzystaniem ludzkiej surowicy jako jedynego źródła czynników immunologicznych.
Oczekiwany wpływ
Możliwość projektowania i syntezy cząsteczek, które naśladują funkcjonalność naszego układu odpornościowego, stanowi wielki postęp w tej dziedzinie. Nowe metodologie wprowadzone przez projekt LEGO mogą otworzyć nowe drogi dla ukierunkowanej immunoterapii, dając nadzieję na bezpieczne i skuteczne sposoby leczenia z wykorzystaniem chemii syntetycznej. Podobne podejście można by również zastosować w leczeniu zakażeń patogenami (bakteryjnymi i wirusowymi), dla których dostępne są ograniczone możliwości leczenia.
Słowa kluczowe
LEGO, przeciwciała, komórka nowotworowa, układ odpornościowy, glikodendrymer, moduł wiążący nowotwór, moduł wiążący przeciwciała, celowana terapia nowotworu, kompleks potrójny, celowana immunoterapia, immunochemia
