Des molécules à base de sucre pour le recrutement des anticorps: l’approche «douce» de la thérapie ciblée contre le cancer
À son meilleur niveau, le système immunitaire constitue l’arme idéale contre les maladies infectieuses, car il élimine les virus ou les bactéries qui envahissent le corps, tuent les cellules infectées tout en laissant les tissus sains intacts. Les cancérologues n’ont jamais négligé la spécificité et la force du système immunitaire comme moyen d’attaquer les cellules cancéreuses plus fortement et plus efficacement. Les anticorps monoclonaux thérapeutiques sont parmi les immunothérapies passives les plus importantes qui ont révolutionné la thérapie ciblée contre le cancer. Ils ciblent et se lient aux antigènes, des protéines principalement exprimées sur les cellules malades, et utilisent différents mécanismes pour déclencher la mort des cellules cancéreuses. Malgré leur succès, les anticorps monoclonaux présentent d’importantes limites. «Les structures supramoléculaires entièrement synthétiques composées d’unités fonctionnelles diverses qui se lient simultanément à la surface des cellules cancéreuses et aux anticorps naturels offrent une excellente alternative à l’immunothérapie classique qui utilise des anticorps monoclonaux. Elles peuvent reconnaître différents biomarqueurs responsables de l’hétérogénéité tumorale qui évolue rapidement au cours de la maladie», explique Olivier Renaudet, chercheur principal du projet LEGO du CER. La réalisation de différentes combinaisons d’anticorps et de molécules se liant aux tumeurs offre une probabilité plus élevée de reconnaître une plus grande population de cellules cancéreuses d’un patient.
Une approche moléculaire de type LEGO pour manipuler le système immunitaire
Le projet a lancé la synthèse de structures biomoléculaires synthétiques appelées glycodendrimères de recrutement d’anticorps (ARG pour «antibody-recruiting glycodendrimers») qui consistent en des combinaisons optimales de modules de liaison d’anticorps et de tumeur. «Notre approche “façon LEGO” permet de préparer facilement des molécules synthétiques pour rediriger la défense immunitaire de l’organisme, à savoir des anticorps endogènes présents dans la circulation sanguine humaine, pour poursuivre des entités pathogènes comme les cellules cancéreuses», explique Olivier Renaudet. Les chercheurs ont fusionné différentes approches comme la chimie supramoléculaire, l’ingénierie moléculaire, la biochimie, l’immunochimie et la chimie organique pour concevoir des composés chimiques complexes de composition moléculaire inédite déclenchant de puissants effets cytotoxiques contre les cellules cancéreuses lors de la formation d’un complexe ternaire entre anticorps, ARG et cellules. Le module de liaison aux anticorps se fixe aux anticorps endogènes, tandis que le module de liaison aux tumeurs se lie étroitement aux protéines spécifiques exprimées à la surface des cellules tumorales. En créant ce «pont», les ARG permettent aux anticorps endogènes de recouvrir les cellules tumorales, ce qui entraîne leur destruction. «Nous avons d’abord identifié de puissants modules de liaison aux anticorps et aux tumeurs d’après des tests avec, respectivement, différents sérums humains (les composants fluides du sang) et des lignées cellulaires tumorales. Nous avons ensuite mis en œuvre une approche chimique multi-clic pour combiner ces deux fragments fonctionnels dans la même construction supramoléculaire», explique Olivier Renaudet. Avec la technologie innovante de glycoarray (un microréseau de glycodendrimères), l’équipe a criblé et identifié des structures multivalentes (ligands) avec une affinité et une sélectivité optimales pour plusieurs protéines de liaison aux glucides. Les partenaires du projet sont parvenus à démontrer le principe de l’idée. Le premier composé phare de LEGO a démontré sa capacité à former un complexe ternaire et à induire jusqu’à 70 % de cytotoxicité à médiation immunitaire in vitro contre la lignée cellulaire de mélanome humain M21, sans immunisation et en utilisant du sérum humain comme source unique d’effecteurs immunitaires.
Impact attendu
La capacité de concevoir et de synthétiser des molécules qui imitent la fonctionnalité de notre système immunitaire représente une grande avancée dans le domaine. Les nouvelles méthodologies introduites par LEGO pourraient ouvrir de nouvelles voies pour une immunothérapie ciblée, donnant espoir pour des options de traitement sûres et efficaces utilisant la chimie de synthèse. Une approche similaire pourrait également être utilisée pour traiter les infections par des agents pathogènes (bactériens et viraux) pour lesquels des traitements limités sont disponibles.
Mots‑clés
LEGO, anticorps, cellule cancéreuse, système immunitaire, glycodendrimère, module de liaison aux tumeurs, module de liaison aux anticorps, thérapie anticancéreuse ciblée, complexe ternaire, immunothérapie ciblée, immunochimie
