De nouveaux outils pour mieux comprendre et combattre les sarcomes pédiatriques
Les sarcomes sont des tumeurs malignes qui se développent sur les os ou les tissus conjonctifs. Ils peuvent se déclarer chez les adultes, mais sont plus fréquents chez les enfants et les jeunes adultes. «Le traitement de ces types de tumeurs se heurte à de nombreux problèmes», explique Ana Banito, coordinatrice du projet PedSarc au Centre allemand de recherche sur le cancer. «Tout d’abord, il existe de nombreux sous-types différents. Ce qui fonctionne pour un sous-type peut ne pas convenir à un autre.» Chaque sous-type de sarcome étant relativement rare, la collecte d’un nombre suffisant d’échantillons et de données de patients a longtemps constitué un défi. Les scientifiques peinent par conséquent à pleinement comprendre les voies moléculaires qui favorisent le développement des sarcomes. Le projet PedSarc, financé par le Conseil européen de la recherche, entend combler ces lacunes. «Nous poursuivions deux objectifs principaux», explique Ana Banito. «Le premier consiste à comprendre comment des altérations génétiques spécifiques engendrent un sarcome. Le deuxième consiste à développer des modèles de souris plus flexibles qui nous permettront de tester des hypothèses biologiques et des stratégies thérapeutiques spécifiques.»
Identification d’altérations génétiques spécifiques
Au niveau moléculaire, le projet a eu recours à plusieurs outils, dont l’outil d’édition de gènes CRISPR, pour étudier la régulation et l’inactivation des gènes. L’équipe du projet a pu identifier des fusions de gènes spécifiques susceptibles de jouer un rôle dans le développement des sarcomes pédiatriques. Le projet a réalisé une percée importante grâce à ses travaux portant sur une protéine spécifique, SS18-SSX, responsable du sarcome synovial, la deuxième tumeur maligne des tissus mous la plus fréquente chez les enfants et les jeunes adultes. Ana Banito et son équipe ont pu identifier les mécanismes moléculaires de l’interaction protéine-gène qui lui permet de réguler des gènes spécifiques pour développer le cancer. «L’objectif consiste désormais à trouver la manière de perturber cette activité, en inhibant cette interaction gène-protéine», ajoute Ana Banito.
Tester des stratégies thérapeutiques spécifiques
Le projet PedSarc s’est également penché sur le développement de nouvelles méthodes d’étude des sarcomes in vivo. Il a, pour ce faire, développé une nouvelle méthode d’introduction de vecteurs de transposon dans le tissu musculaire de la souris. Ces fragments d’ADN facilitent l’insertion de gènes mutés spécifiques dans le génome. En appliquant une faible impulsion électrique, l’équipe a pu insérer ces fragments pour imiter l’activation de la fusion de gènes dans les cellules normales, révélant ainsi si, et comment, ces fusions génèrent des sarcomes. «Le développement d’un modèle murin dans le cadre de ce projet a été particulièrement innovant», explique Ana Banito. «Il nous permet de tester rapidement plusieurs altérations génétiques chez des souris dont le système immunitaire est intact, et de l’utiliser comme modèle pour tester de nouvelles thérapies, et notamment des immunothérapies. Nous rédigeons actuellement un article décrivant ces modèles, qui sera mis à la disposition de la communauté scientifique.»
De nouveaux outils pour vaincre le sarcome
Ana Banito estime que l’approche en deux étapes du projet – mieux comprendre comment les altérations génétiques engendrent un sarcome et développer des modèles murins plus flexibles – a contribué à mettre en lumière les mécanismes qui sous-tendent l’apparition des sarcomes. Elle nourrit l’espoir, qu’à plus long terme, les résultats du projet déboucheront sur de nouveaux traitements pour les patients. En ce qui concerne le sarcome synovial, le projet a déjà permis d’identifier un mécanisme moléculaire clé que de nouvelles thérapies pourraient cibler. Les nouveaux modèles murins devraient également permettre aux scientifiques de tester davantage de stratégies thérapeutiques et de répondre à davantage de questions concernant le sarcome. «Nos modèles de souris sont déjà utilisés pour tester des immunothérapies et nous entendons les utiliser dans le cadre de futures études pour tester d’autres stratégies thérapeutiques», fait remarquer Ana Banito. «Nous sommes encore loin de disposer de traitements pour tous les sous-types de sarcomes, mais nous disposons désormais de plus d’outils pour relever ce défi.»
Mots‑clés
PedSarc, pédiatrie, sarcome, tumeurs, cancer, gènes, protéines, immunothérapies