Desvelar la arquitectura reguladora de la transcripción genética lisosómica
Datos recientes indican que el factor de transcripción EB TFEB desempeña una función fundamental en la regulación transcripcional de los genes lisosómicos. El TFEB se une a motivos de secuencia específicos que se encuentran en el estimulador de los genes lisosómicos y garantiza su expresión coordinada. Por lo tanto, descifrar el mecanismo de la regulación de la actividad del TFEB es esencial para comprender cómo se adaptan las células a una amplia variedad de tensiones internas y fluctuaciones medioambientales.
La activación del TFEB desde otro ángulo
La investigación de la actividad del TFEB se ha centrado principalmente en sus modificaciones postranscripcionales y en particular en su estado de fosforilación, que parece determinar su función y localización subcelular. En condiciones ricas en nutrientes, el TFEB permanece en el citosol sin actividad transcripcional. Si hay una restricción de los nutrientes, el TFEB abandona su estado de fosforilación y puede trasladarse al núcleo, donde actúa como un factor de transcripción. El objetivo del proyecto EpiTFeb era explorar la actividad del TFEB desde otro ángulo, definiendo la arquitectura reguladora de la activación del TFEB en entornos celulares diferentes. La investigación, realizada con el respaldo del programa de Acciones Marie Skłodowska-Curie (MSC), utilizó inicialmente un análisis «in silico» para identificar los elementos reguladores del TFEB y predecir los reguladores transcripcionales. «El diseño del proyecto se basó en la hipótesis principal de que la dinámica de transcripción del TFEB representa un determinante clave para su actividad y podría trabajar junto con la regulación postraduccional establecida», explica Marcella Cesana, beneficiaria de una beca de investigación MSC. El equipo de la investigación adoptó un enfoque de ganancia de la función, combinado con un ensayo basado en la luciferasa para probar varios factores de transcripción candidatos. Asimismo, realizaron una validación funcional de los reguladores transcripcionales de TFEB identificados mediante la evaluación del efecto de su modulación sobre la expresión génica y, de manera más general, su participación en procesos celulares mediados por TFEB.
La función del TFEB en la autofagia y el cáncer
Los resultados de EpiTFeb mostraron que la dinámica transcripcional del TFEB son altamente variables entre sistemas celulares y condiciones de nutrientes diferentes. Los científicos determinaron los elementos reguladores que dirigen la transcripción del TFEB y delinearon el mecanismo molecular que subyace a la transcripción del TFEB ante la inanición por nutrientes. En conjunto, los descubrimientos de EpiTFeb desvelaron el panorama transcripcional del TFEB y, lo que es más importante, proporcionaron un ángulo nuevo y aún por explorar para revisar su contribución a enfermedades asociadas con una función lisosómica alterada. Los lisosomas están implicados en la autofagia, el proceso de reciclaje consistente en «comerse a sí mismo» que degrada proteínas agregadas o desnaturalizadas, orgánulos viejos o defectuosos y patógenos intracelulares. Se han documentado perturbaciones en la autofagia en el cáncer, en las que el TFEB desempeña un papel patogénico. Como resultado, parece que el TFEB afecta a la supervivencia de las células cancerosas y al metabolismo de la energía al regular la biogénesis lisosómica, la autofagia y otras rutas que se sabe que contribuyen a la carcinogénesis. Según Cesana, los planes futuros incluyen «la investigación del mecanismo por el que el proceso oncogénico aprovecha para su supervivencia la ruta degradativa dependiente de los lisosomas al activar la expresión del TFEB». Para lograr esto, Cesana seleccionará modelos de cáncer específicos en los que la actividad del TFEB está desregulada debido a la alteración de los reguladores transcripcionales del TFEB o debido a la accesibilidad alterada al ADN en sus regiones reguladoras.
Palabras clave
EpiTFeb, TFEB, reguladores transcripcionales, lisosoma, autofagia, cáncer, factor de transcripción EB
