S’assurer que les «notes adhésives» biologiques restent là où elles sont utiles
Des balises épigénétiques sont des régulateurs essentiels de l’expression génétique. Ces modifications chimiques (marques chimiques) sur le matériel génétique régulent l’expression génétique sans affecter le gène en lui-même, comme si l’on fixait une note adhésive sur un rapport indiquant s’il faut ou non exprimer certains gènes. Des balises épigénétiques modulent la transformation de la chenille en papillon; la chenille et le papillon ont des gènes identiques mais ils sont exprimés de façon différente en fonction du stade de vie. Trois grandes familles de molécules contrôlent le dépôt, la reconnaissance et l’élimination de ces balises. Le projet TEDCIP a défini des voies pour arrêter les «effaceurs» problématiques (molécules qui retirent les balises) lors du processus de suppression. Avec le soutien d’une bourse individuelle Actions Marie Sklodowska-Curie, Saleta Vázquez Rodríguez, de l’Université d’Oxford a ouvert la voie à de nouvelles thérapeutiques potentiellement ciblées pour traiter le cancer de la prostate, de l’estomac, du sein, de l’ovaire et du foie.
Bloquer le verrou ou jeter la clé
Saleta Vázquez Rodríguez a cherché à réduire l’activité d’une famille définie d’effaceurs, les enzymes connus sous le nom de lysine déméthylases (KDM) et notamment le sous-type KDM5. La sous-famille KDM5 se compose de membres KDM5A-D. La surexpression de ces enzymes, en particulier de la KDM5B, s’est révélée être liée à l’apparition de pathologies comme les cancers de la prostate, de l’estomac, du sein, de l’ovaire et du foie, mais le rôle exact ainsi que le mécanisme d’action restent encore obscurs. Pour répondre à cette question, Saleta Vázquez Rodríguez a cherché à réduire leur effet en utilisant des inhibiteurs qui bloquent leur action et des chimères ciblant la protéolyse (PROTAC) qui sont responsables de leur dégradation. Plusieurs inhibiteurs des KDM existent déjà mais ils ne sont pas sélectifs. Ce n’est plus le cas, loin s’en faut. «Nous avons développé de puissants inhibiteurs de KDM5, sélectifs et covalents, qui bloquent les KDM5 en les fixant fortement à un site de liaison unique qui n’existe que dans la sous-famille KDM5 et non dans les autres KDM», explique Saleta Vázquez Rodríguez. Ces composés covalents inhibent exclusivement les enzymes KDM5 et non pas les autres KDM malgré une étroite parenté. Ils ont été efficaces à la fois dans les modèles in vitro et dans les cellules. La publication relative à cette étude a été considérée comme une «pépite», signe de la pertinence du développement au sein de la communauté scientifique. Saleta Vázquez Rodríguez s’est aussi attaqué avec succès à la difficile tâche de développer des molécules PROTAC pour les KDM5. Les molécules PROTAC sont des entités complexes dont le rôle est de mobiliser à la fois la protéine à dégrader et le «destructeur» (une enzyme appartenant à la famille des molécules dénommées E3 ubiquitine ligases). Sur la protéine, la zone de fixation est reliée à la zone responsable de la dégradation par une séquence de liaison. Le développement réussi des molécules PROTAC a également mis en évidence l’importance majeure de la ligase E3 et le rapport avec la longueur de la séquence de liaison pour obtenir une efficacité.
De la structure à la fonction
Le développement d’inhibiteurs covalents et de molécules PROTAC capables de bloquer ou de dégrader sélectivement les molécules KDM5 aura un impact considérable lorsque l’implication des KDM5 sera étudiée pour différents phénotypes. Ces composés peuvent être utilisés comme des outils sélectifs pour étudier l’importance et la pertinence des deux stratégies adaptées à la prévention et au traitement d’une pathologie et pour développer des thérapeutiques. Saleta Vázquez Rodríguez conclut: «Le TEDCIP a prouvé que nous pouvions moduler la réponse biologique de différentes manières en utilisant nos inhibiteurs de KDM5, sélectifs et covalents, ou nos molécules PROTAC. Ces sondes chimiques nous aideront à clarifier les conséquences biologiques plus générales des KDM5 sur la santé et sur d’autres pathologies.»
Mots‑clés
TEDCIP, KDM5, molécules PROTAC, cancer, épigénétique, effaceur, expression génétique, inhibiteurs covalents, lysine déméthylase, chimères ciblant la protéolyse