Skip to main content

Targeting epigenetic demethylases: development of covalent inhibitors and PROTACs (Proteolysis Targeting Chimeras).

Article Category

Article available in the folowing languages:

Biologiczne „karteczki samoprzylepne” zostają tam, gdzie są potrzebne

Nieusunięcie „notatki”, którą komórka tworzy dla siebie na temat tego, czy dokonać ekspresji pewnych genów, czy nie, może prowadzić do patologicznych konsekwencji. Nowatorskie związki chemiczne, które selektywnie uniemożliwiają „wymazywaczom” skuteczne działanie, mogą pomóc w opracowywaniu nowych metod leczenia raka i innych patologii.

Zdrowie

Znaczniki epigenetyczne są ważnymi regulatorami ekspresji genów. Te chemiczne modyfikacje (znaczniki chemiczne) na materiale genetycznym regulują ekspresję genów bez wpływu na sam gen – to jakby przykleić karteczkę samoprzylepną na raporcie ze wskazaniem dotyczącym ekspresji określonych genów. Znaczniki epigenetyczne regulują metamorfozę gąsienicy w motyla – gąsienica i motyl mają identyczne geny, ale ich ekspresja się zmienia w zależności od etapu życia. Trzy duże rodziny molekuł kontrolują osadzanie, rozpoznanie i usuwanie tych znaczników. W ramach projektu TEDCIP znaleziono sposoby uniemożliwienia działania problematycznych „wymazywaczy” (molekułom, które usuwają znaczniki). Dzięki wsparciu z programu indywidualnych stypendiów w ramach działania „Maria Skłodowska-Curie”, Saleta Vázquez Rodríguez z Uniwersytetu Oksfordzkiego otworzyła drzwi dla nowatorskich terapii potencjalnie celujących w raka prostaty, żołądka, piersi, jajników i wątroby.

Blokowanie zamka lub wyrzucenie klucza

Vázquez Rodríguez postanowiła zminimalizować aktywność konkretnej rodziny „wymazywaczy”, enzymów zwanych demetylazami lizynowymi (KDM), a szczególnie podtypu KDM5. Podrodzina KDM5 obejmuje enzymy KDM5A-D. Zwiększona ekspresja tych enzymów, szczególnie KDM5B, jest powiązana z chorobami takimi jak rak prostaty, żołądka, piersi, jajników i wątroby, ale ich dokładna rola i mechanizm wciąż pozostają nieznane. Aby zbadać ten problem Vázquez Rodríguez poszukiwała sposobu zmniejszenia efektu ich działania wykorzystując inhibitory, które je blokują i chimery ukierunkowane na proteolizę (PROTAC), które powodują ich rozkład. Kilka inhibitorów KDM już istnieje, ale nie były one selektywne. Ta sytuacja uległa właśnie zmianie. „Opracowaliśmy silne i selektywne inhibitory kowalencyjne KDM5, które blokują KDM5 poprzez przyłączenie się do unikatowego miejsca wiązania obecnego tylko w podrodzinie KDM5, a nieobecnego w innych KDM”, wyjaśnia Vázquez Rodríguez. Te elementy kowalencyjne hamowały jedynie enzymy KDM5, a nie inne KDM, które są blisko powiązane, oraz były skuteczne zarówno w modelach in vitro jak i w komórkach. Powiązana publikacja została uznana za „gorący artykuł”, co wskazuje na znaczenie opracowania dla społeczności naukowej. Ponadto Vázquez Rodríguez skutecznie poradziła sobie z trudnym zadaniem opracowania molekuł PROTAC dla KDM5. PROTAC to złożone molekuły, które selekcjonują białka przeznaczone do rozkładu, jak i substancje rozkładające (jedną z rodzin enzymów zwanych ligazami ubikwityny E3). Część wiążąca białka jest połączona z częścią rozkładającą białka za pomocą łącznika. Udane opracowanie PROTAC podkreśliło także większe znaczenie ligazy E3 w stosunku do długości łącznika w celu osiągnięcia skuteczności.

Od struktury do funkcji

Opracowanie inhibitorów kowalencyjnych i PROTAC mogących selektywnie blokować lub rozkładać KDM5 będzie mieć poważny wpływ na badania dotyczące wpływu KDM5 na różne fenotypy. Te elementy mogą być wykorzystane jako narzędzia selektywne do badania znaczenia obu strategii dla profilaktyki i leczenia chorób oraz opracowania leków. Badaczka stwierdza: „Projekt TEDCIP wykazał, że możemy regulować biologiczną odpowiedź w różnoraki sposób dzięki selektywnym inhibitorom kowalencyjnym KDM5 lub naszym PROTAC. Te chemiczne sondy pomogą nam wyjaśnić szersze biologiczne konsekwencje KDM5 dla zdrowia i innych patologii”.

Słowa kluczowe

TEDCIP, KDM5, PROTAC, rak, rozwojowy, wymazywacz, ekspresja genów, inhibitory kowalencyjne, demetylaza lizynowa, chimery ukierunkowane na proteolizę

Znajdź inne artykuły w tej samej dziedzinie zastosowania