Skip to main content

Targeting epigenetic demethylases: development of covalent inhibitors and PROTACs (Proteolysis Targeting Chimeras).

Article Category

Article available in the folowing languages:

Assicurarsi che le «note adesive» biologiche rimangano dove necessario

Quando la «nota» di una cellula rivolta a sé stessa per esprimere o non esprimere determinati geni viene cancellata, possono svilupparsi conseguenze patologiche. I composti innovativi che inibiscono selettivamente gli eraser aprono la strada a nuove terapie per il cancro e altre patologie.

Salute

I marcatori epigenetici sono importanti regolatori dell’espressione genica. Queste modifiche chimiche (marchi chimici) sul materiale genetico regolano l’espressione genica senza influenzare il gene stesso, proprio come attaccare una nota adesiva su un documento, indicando se dovrà esprimere determinati geni o meno. I marcatori epigenetici modulano la metamorfosi di un bruco in farfalla: i due organismi hanno geni identici, ma espressi in modo diverso in base allo stadio di vita. Il deposito, il riconoscimento e la rimozione di questi marcatori sono controllati da tre grandi famiglie di molecole. Il progetto TEDCIP ha trovato delle modalità per evitare che i problematici eraser («cancellatori», molecole che rimuovono i marcatori), eseguano la cancellazione. Con il sostegno di una borsa di studio individuale delle azioni Marie Skłodowska-Curie, Saleta Vázquez Rodríguez dell’Università di Oxford ha aperto la strada a terapie innovative potenzialmente mirate al carcinoma prostatico, gastrico, mammario, ovarico ed epatico.

Bloccare la serratura o gettare la chiave

Vázquez Rodríguez si è posta l’obiettivo di ridurre al minimo l’attività di una particolare famiglia di eraser, gli enzimi noti come lisina demetilasi (KDM) e in particolare il sottotipo KDM5. La sottofamiglia KDM5 consiste nei membri KDM5A-D. La sovraespressione di tali enzimi, in particolare di KDM5B, è stata collegata a malattie tra cui il carcinoma prostatico, gastrico, mammario, ovarico ed epatico, ma i loro ruoli e meccanismi esatti rimangono ancora poco chiari. Per affrontare tale sfida, Vázquez Rodríguez ha tentato di ridurre il loro effetto attraverso inibitori che ne bloccano l’azione e chimere che bersagliano la proteolisi (PROTAC, Proteolysis Targeting Chimeras), che ne provocano la degradazione. Esistevano già diversi inibitori KDM, ma non erano selettivi: ora la situazione è completamente cambiata. «Abbiamo sviluppato degli inibitori KDM5 covalenti, potenti e selettivi che bloccano i KDM5 legandosi strettamente a un sito di legame univoco presente solo nella sottofamiglia KDM5 e non negli altri KDM», spiega Vázquez Rodríguez. Questi composti covalenti hanno inibito solo gli enzimi KDM5, non gli altri KDM ad essi strettamente imparentati, e sono stati efficaci sia sui modelli in vitro che nelle cellule. La pubblicazione correlata è stata riconosciuta come «hot paper» (nome dato a un articolo di grande impatto), il che riflette la rilevanza di questi sviluppi per la comunità scientifica. Vázquez Rodríguez ha inoltre affrontato con successo la grande sfida dello sviluppo di PROTAC per KDM5. I PROTAC sono molecole complesse che fungono da reclutatori sia per la proteina che dovrà essere degradata sia per il «degradatore» (una delle famiglie di enzimi chiamati ligasi ubiquitina E3). La porzione che lega la proteina si lega alla porzione che la degrada attraverso un linker. Il successo nello sviluppo di PROTAC ha inoltre sottolineato la maggiore importanza della ligasi E3 rispetto alla lunghezza del linker per raggiungere l’efficacia necessaria.

Dalla struttura alla funzione

Lo sviluppo di inibitori covalenti e di PROTAC in grado di bloccare o degradare selettivamente i KDM5 avrà un impatto rilevante sullo studio delle implicazioni dei KDM5 per diversi fenotipi. Questi composti possono essere impiegati come strumenti selettivi per indagare quanto le due strategie siano importanti e rilevanti per la prevenzione e il trattamento delle malattie, nonché per sviluppare delle terapie. Vázquez Rodríguez conclude: «TEDCIP ha dimostrato che siamo riusciti a modulare la risposta biologica in modi diversi con i nostri inibitori covalenti selettivi di KDM5 o con i nostri PROTAC. Queste sonde chimiche ci aiuteranno a fare luce sulle conseguenze biologiche più ampie dei KDM5 sulla salute e altre patologie».

Parole chiave

TEDCIP, KDM5, PROTAC, cancro, epigenetica, eraser, espressione genica, inibitori covalenti, lisina demetilasi, chimere che bersagliano la proteolisi

Scopri altri articoli nello stesso settore di applicazione