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Garantizar que los notas adhesivas biológicas permanezcan donde se necesitan

Que se borre la «nota» de una célula para expresar o no expresar determinados genes puede tener consecuencias patológicas. Unos compuestos nuevos que dejan sin efecto de forma selectiva los borradores abren la puerta a tratamientos nuevos contra el cáncer y otras enfermedades.

Salud

Las etiquetas epigenéticas son importantes reguladores de la expresión génica. Estas modificaciones químicas (marcas químicas) en el material genético regulan la expresión de los genes sin afectar al propio gen, como poner una nota adhesiva en un informe para indicar si se expresan o no ciertos genes. Las etiquetas epigenéticas modulan la metamorfosis de una oruga en una mariposa: la oruga y la mariposa tienen genes idénticos pero se expresan de forma diferente según la etapa de la vida. Tres grandes familias de moléculas controlan el depósito, el reconocimiento y la eliminación de estas etiquetas. El equipo del proyecto TEDCIP encontró formas de evitar que los problemáticos «borradores» (moléculas que eliminan las etiquetas) borraran. Con el apoyo de una beca individual de investigación del programa de Acciones Marie Skłodowska-Curie, Saleta Vázquez Rodríguez, de la Universidad de Oxford, ha abierto la puerta a nuevos tratamientos potencialmente dirigidos al cáncer de próstata, de estómago, de mama, de ovario y de riñón.

Bloquear la cerradura o tirar la llave

Vázquez Rodríguez se propuso minimizar la actividad de una familia concreta de borradores, las enzimas conocidas como lisinas desmetilasas (KDM, por sus siglas en inglés) y, específicamente, el subtipo KDM5. La subfamilia KDM5 está formada por los miembros KDM5A-D. La sobreexpresión de estas enzimas, en particular la KDM5B, se ha vinculado a enfermedades como el cáncer de próstata, de estómago, de mama, de ovario y de riñón, pero el papel y el mecanismo exactos todavía no están claros. Para abordar esta cuestión, Vázquez Rodríguez trató de disminuir su efecto con inhibidores que les impiden actuar y quimeras dirigidas a la proteólisis (PROTAC, por sus siglas en inglés) que provocan su degradación. Ya existían varios inhibidores de KDM, pero no eran selectivos. Este ya es completamente cosa del pasado. «Hemos desarrollado inhibidores covalentes potentes y selectivos de KDM5 que bloquean las KDM5 al unirse fuertemente a un sitio de unión singular presente solo en la subfamilia KDM5 y no en otras KDM», explica Vázquez Rodríguez. Estos compuestos covalentes solo inhibieron las enzimas KDM5, no las otras KDM que están estrechamente relacionadas, y fueron eficaces tanto en modelos «in vitro» como en células. La publicación conexa fue reconocida como un «hot paper» (artículo con mucha repercusión), lo que demuestra la relevancia de este avance para la comunidad científica. Vázquez Rodríguez también abordó con éxito el desafiante trabajo de desarrollar PROTAC para las KDM5. Las PROTAC son moléculas complejas que sirven como reclutadores tanto de la proteína a degradar como del «degradador» (uno de una familia de enzimas llamadas ubiquitina ligasas E3). Un conector une la parte de unión de las proteínas a la parte que las degrada. El éxito del avance relativo a las PROTAC también puso de relieve la mayor importancia de la ligasa E3 respecto a la longitud del conector para lograr la eficacia.

De la estructura a la función

El desarrollo de inhibidores covalentes y PROTAC capaces de bloquear o degradar selectivamente las KDM5 tendrá un impacto importante en el estudio de las implicaciones de las KDM5 para fenotipos diferentes. Estos compuestos pueden utilizarse como instrumentos selectivos para investigar la importancia y la pertinencia de las dos estrategias para la prevención y el tratamiento de enfermedades, así como para desarrollar tratamientos. Vázquez Rodríguez concluye: «TEDCIP demostró que podíamos modular la respuesta biológica de diferentes maneras con nuestros inhibidores covalentes selectivos de KDM5 o con nuestras PROTAC. Esta investigaciones químicas nos ayudarán a dilucidar las consecuencias biológicas más amplias de las KDM5 en la salud y en otras patologías».

Palabras clave

TEDCIP, KDM5, PROTAC, cáncer, epigenética, borrador, expresión genética, inhibidores covalentes, lisina desmetilasa, quimeras dirigidas a la proteólisis

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