Lucha contra la farmacorresistencia en pacientes con cáncer Un proyecto pionero financiado con fondos europeos arroja nueva luz sobre los motivos por los que algunos pacientes con cáncer desarrollan resistencia a los tratamientos. Los descubrimientos podrían conducir a nuevas terapias que conviertan las células cancerosas en nuevamente sensibles a los fármacos contra el cáncer y así salvar vidas. Salud © Africa Studio, Shutterstock El melanoma maligno es un cáncer altamente agresivo que surge de la transformación de los melanocitos, las células responsables de la pigmentación en la piel humana. Aunque el melanoma maligno solo representa el 5 % de los casos de cáncer de piel, es responsable del 80 % de las muertes por este tipo de cáncer. Además, preocupa que la incidencia del melanoma metastásico haya aumentado en las últimas tres décadas y su tasa de mortalidad siga creciendo con mayor rapidez que prácticamente cualquier otro tipo de cáncer. Aunque dos opciones de tratamiento recientes — la inmunoterapia y la terapia dirigida— han mejorado los resultados clínicos, el desarrollo de resistencia tras la respuesta inicial limita su eficacia. «La resistencia a la terapia continúa siendo un gran impedimento para que el tratamiento resulte satisfactorio», explica Wolfgang Link, coordinador del proyecto TRIBBLES e investigador del Instituto de Investigaciones Biomédicas «Alberto Sols» en España. «Queríamos entender mejor el papel que desempeñan ciertos genes a fin de vencer esta resistencia». Vencer la resistencia terapéutica El proyecto TRIBBLES, respaldado por el programa Acciones Marie Skłodowska-Curie y coordinado por la Universidad del Algarve en Portugal, da continuidad a un descubrimiento anterior realizado por Link y su equipo, que identificó en el melanoma un nuevo oncogén (gen con potencial de causar cáncer), denominado TRIB2. Link halló que la expresión de TRIB2 estaba correlacionada con la fase tumoral del melanoma y confería resistencia a los fármacos anticancerígenos. «Nuestras observaciones de TRIB2 dispararon nuestro interés en explorar los mecanismos moleculares subyacentes a esta conducta», afirma. «Pensamos que podría dar lugar a nuevas estrategias para dirigirnos a estos mecanismos mediante fármacos». Ese era el objetivo clave del proyecto TRIBBLES. Con vistas a alcanzar esta meta, el equipo generó nuevas herramientas para analizar el papel de TRIB2 en la resistencia a la terapia. «Seleccionamos dos clones celulares independientes en los que se había eliminado TRIB2 mediante la tecnología de edición genética CRISPR/Cas9», añade Link. «Estas líneas celulares se utilizaron para analizar los cambios en la expresión génica, en función del nivel de la proteína TRIB2». Tales ensayos contribuyeron a confirmar que las alteraciones de las expresiones génicas participaban en el mecanismo de resistencia a la terapia mediada por TRIB2. La siguiente etapa consistió en identificar posibles estrategias farmacológicas capaces de revertir los cambios mediados por TRIB2, con el fin de vencer la resistencia terapéutica. «Pudimos demostrar que dos alcaloides naturales —la harmina y la piperlongumina— podían invertir el perfil de expresión génica producido por TRIB2 y lograr que las células cancerosas fueran sensibles a los fármacos contra el cáncer», afirma Link. «Ambos agentes demostraron favorecer la translocación nuclear de las proteínas FOXO (proteínas supresoras de tumores) e inducir la transcripción de los genes diana de FOXO». Nuevos fármacos contra el cáncer Es fundamental comprender los mecanismos celulares que sustentan la resistencia terapéutica para desarrollar nuevos fármacos capaces de volver a las células cancerosas de nuevo sensibles a los medicamentos contra el cáncer. Con el proyecto TRIBBLES se ha hecho una contribución esencial en ese sentido y se ha abierto la puerta a la identificación de compuestos químicos que podrían inhibir la actividad de TRIB2 y superar la farmacorresistencia mediada por TRIB2. Los primeros hallazgos sugieren que podrían utilizarse la harmina, la piperlongumina o compuestos similares para superar la resistencia a la terapia mediada por TRIB2 en los pacientes con cáncer. «Actualmente estamos explorando el uso de fármacos que afectan a la expresión o actividad de TRIB2, en combinación con terapias anticancerígenas», señala Link. «También estamos explorando la importancia de nuestros hallazgos sobre otras entidades tumorales, como los tumores cerebrales». Palabras clave TRIBBLES, cáncer, melanoma, piel, TRIB2, terapéutico, CRISPR, tumor, inmunoterapia
