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Lotta alla resistenza ai farmaci oncologici

Un progetto pionieristico, finanziato dall’UE, ha chiarito i motivi per cui alcuni pazienti oncologici sviluppano resistenza ai trattamenti. I risultati potrebbero portare a nuove terapie in grado di ripristinare la sensibilità delle cellule cancerogene ai farmaci antitumorali e salvare così vite umane.

Salute

Il melanoma maligno è un cancro estremamente aggressivo che deriva dalla trasformazione dei melanociti, le cellule che producono pigmenti nella cute umana. Nonostante il melanoma maligno rappresenti solo il 5 % di tutti i tumori cutanei, è responsabile dell’80 % dei decessi totali per questo tipo di tumore. Ancora più preoccupante è l’aumento di incidenza del melanoma metastatico riscontrato negli ultimi trent’anni, con un tasso di mortalità che continua ad affermarsi più velocemente rispetto a quasi tutte le altre forme di cancro. Nonostante due recenti opzioni di trattamento, l’immunoterapia e la terapia mirata, abbiano migliorato gli esiti clinici, la loro efficacia è stata limitata dalla resistenza sviluppata successivamente alle risposte iniziali. «La resistenza alla terapia continua a rappresentare uno dei principali ostacoli alla riuscita del trattamento», spiega Wolfgang Link, coordinatore del progetto TRIBBLES e ricercatore presso l’Istituto di ricerca biomedica Alberto Sols in Spagna. «Intendiamo comprendere meglio il ruolo di determinati geni al fine di superare questa resistenza».

Superare la resistenza terapeutica

Il progetto TRIBBLES, supportato dal programma di azioni Marie Skłodowska-Curie e coordinato dall’Università dell’Algarve, in Portogallo, si è basato su una scoperta fatta in precedenza da Link e dal suo gruppo di ricerca. Nel melanoma, è stato identificato un nuovo oncogene (un gene che può provocare il cancro), chiamato TRIB2. Link ha scoperto che l’espressione di TRIB2 si correlava allo stadio tumorale del melanoma e attribuiva resistenza ai farmaci antitumorali. «Le osservazioni di TRIB2 hanno suscitato il nostro interesse per la definizione dei meccanismi molecolari alla base di questo comportamento», afferma. «Abbiamo pensato che ciò potesse condurre a nuove strategie per mirare farmacologicamente a questi meccanismi». È stato questo l’obiettivo principale del progetto TRIBBLES che il gruppo si è proposto di raggiungere realizzando nuovi strumenti per analizzare il ruolo svolto da TRIB2 nella resistenza alla terapia. «Abbiamo scelto due cloni cellulari indipendenti in cui i livelli di TRIB2 erano stato ridotti tramite la tecnologia di editing genetico mhttps://www.nature.com/articles/nprot.2013.143 (CRISPR/Cas9»), aggiunge Link. «Queste linee cellulari sono state utilizzate per analizzare i cambiamenti di espressione genica, in base al livello della proteina TRIB2». Queste sperimentazioni hanno contribuito a confermare il coinvolgimento delle alterazioni delle espressioni geniche nel meccanismo di resistenza alla terapia mediata da TRIB2. La fase successiva è stata individuare possibili strategie farmacologiche in grado di invertire i cambiamenti mediati da TRIB2, al fine di superare la resistenza terapeutica. «Siamo stati in grado di dimostrare che due alcaloidi esistenti in natura, armina e piperlongumina, possono invertire il profilo di espressione genica generato da TRIB2 e sensibilizzare le cellule tumorali ai farmaci oncologici», afferma Link. «È stato scoperto che entrambi gli agenti promuovono la traslocazione nucleare delle proteine FOXO (proteine di soppressione tumorale) e inducono la trasmissione dei geni FOXO bersaglio».

Nuovi farmaci anticancro

Comprendere i meccanismi cellulari alla base della resistenza terapeutica è fondamentale per sviluppare nuovi farmaci in grado di ripristinare la sensibilità delle cellule tumorali ai farmaci oncologici. Il progetto TRIBBLES ha fornito un contributo essenziale in questo senso e ha spianato la strada all’identificazione di composti chimici che potrebbero inibire l’attività di TRIB2 e superare la resistenza ai farmaci mediata dalla proteina. I primi risultati suggeriscono il possibile utilizzo di armina, piperlongumina e composti analoghi per superare la resistenza alla terapia mediata da TRIB2 nei pazienti oncologici. «Attualmente stiamo studiando l’impiego di farmaci che hanno impatto sull’espressione o sull’attività di TRIB2, in abbinamento alle terapie oncologiche», osserva Link. «Inoltre, stiamo esaminando l’importanza dei nostri risultati per altre entità tumorali, quali i tumori cerebrali».

Parole chiave

TRIBBLES, cancro, melanoma, cute, TRIB2, terapeutico, CRISPR, tumore, immunoterapia

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