Combattre la résistance aux médicaments chez les patients cancéreux
Le mélanome malin est un cancer très agressif qui résulte de la transformation de mélanocytes, les cellules qui produisent les pigments dans la peau humaine. Bien que le mélanome malin ne représente que 5 % de tous les cancers de la peau, il est responsable de 80 % de tous les décès par cancer de la peau. Plus inquiétant encore, les incidences du mélanome métastatique ont augmenté au cours des trois dernières décennies, avec un taux de mortalité qui continue d’augmenter plus vite que celui de presque tous les autres cancers. Bien que deux options de traitement récentes – l’immunothérapie et la thérapie ciblée – aient amélioré les résultats cliniques, le développement d’une résistance après les réponses initiales ont limité leur efficacité. «Un obstacle majeur à la réussite du traitement reste la résistance à la thérapie», explique Wolfgang Link, coordinateur du projet TRIBBLES, chercheur à l’Institut Alberto Sols pour la recherche biomédicale en Espagne. «Nous voulions mieux comprendre le rôle de certains gènes pour surmonter cette résistance.»
Surmonter la résistance thérapeutique
Le projet TRIBBLES, soutenu par le programme actions Marie Skłodowska-Curie, et coordonné par l’Université de l’Algarve au Portugal, s’appuie sur une découverte antérieure faite par Wolfgang Link et son équipe. Un nouvel oncogène (un gène qui a le potentiel de provoquer le cancer) dans le mélanome a été identifié, appelé TRIB2. Wolfgang Link a découvert que l’expression de TRIB2 était en corrélation avec le stade tumoral du mélanome et conférait une résistance aux médicaments anticancéreux. «Nos observations de TRIB2 ont suscité notre intérêt pour l’exploration des mécanismes moléculaires sous-jacents à ce comportement», explique-t-il. «Nous avons pensé que cela pourrait conduire à de nouvelles stratégies pour cibler pharmacologiquement ces mécanismes.» C’était l’objectif principal du projet TRIBBLES. L’équipe s’est attachée à atteindre cet objectif en générant de nouveaux outils pour analyser le rôle de TRIB2 dans la résistance thérapeutique. «Nous avons sélectionné deux clones cellulaires indépendants dans lesquels TRIB2 avait été épuisé en utilisant la technologie d’édition de gènes CRISPR/Cas9», ajoute Wolfgang Link. «Ces lignées cellulaires ont été utilisées pour analyser les changements dans l’expression des gènes, en fonction du niveau de protéine TRIB2.» Ces essais ont permis de confirmer que les altérations des expressions géniques sont impliquées dans le mécanisme de résistance thérapeutique médiée par TRIB2. L’étape suivante consistait à identifier les stratégies pharmacologiques possibles capables d’inverser les changements induits par TRIB2, afin de surmonter la résistance thérapeutique. «Nous avons pu montrer que deux alcaloïdes naturels – l’harmine et la piperlongumine – peuvent inverser le profil d’expression génique produit par TRIB2 et sensibiliser les cellules cancéreuses aux médicaments anticancéreux», explique Wolfgang Link. «On a découvert que les deux agents favorisaient la translocation nucléaire des protéines FOXO (protéines supprimant les tumeurs) et induisaient la transcription des gènes cibles FOXO.»
Nouveaux médicaments anticancéreux
La compréhension des mécanismes cellulaires qui sous-tendent la résistance thérapeutique est essentiel pour développer de nouveaux médicaments capables de resensibiliser les cellules cancéreuses aux médicaments anticancéreux. Le projet TRIBBLES a apporté une contribution vitale à cet égard et a ouvert la voie à l’identification de composés chimiques susceptibles d’inhiber l’activité de TRIB2 et de surmonter la résistance aux médicaments induite par TRIB2. Les premiers résultats laissent entendre que l’harmine, la piperlongumine ou des composés similaires pourraient être utilisés pour surmonter la résistance thérapeutique médiée par TRIB2 chez les patients cancéreux. «Nous explorons actuellement l’utilisation de médicaments ayant un impact sur l’expression ou l’activité de TRIB2, en association avec des traitements anticancéreux», remarque Wolfgang Link. «Nous explorons également l’importance de nos découvertes pour d’autres entités tumorales, telles que les tumeurs cérébrales.»
Mots‑clés
TRIBBLES, cancer, mélanome, peau, TRIB2, thérapeutique, CRISPR, tumeur, immunothérapie
