Comprendre comment le corps humain fonctionne pour contrôler le cancer
L’acide désoxyribonucléique, mieux connu sous le nom d’ADN, n’est pas une molécule ordinaire. Sa structure à double hélice héberge toutes les instructions génétiques dont nos cellules ont besoin pour se développer, fonctionner, grandir et se reproduire. Inutile de dire que tout dommage subi par l’ADN peut avoir un impact significatif sur la production cellulaire et entraîner parfois des maladies critiques comme le cancer. Pour protéger notre génome des sources de dommages internes et externes, nos corps ont développé des points de contrôle. Détectant la présence d’ADN endommagé, ces points de contrôle bloquent la production cellulaire jusqu’à ce que ces dommages soient entièrement réparés, agissant ainsi comme des barrières importantes contre le cancer. Cependant, même si nous connaissons l’existence de ces points de contrôle, nous ne savons pas comment ils réagissent face à des problèmes particuliers. «Par exemple, un problème particulièrement grave est lorsque la machinerie de réplication, soit le système qui copie les informations génétiques, rencontre des lésions sur la matrice d’ADN qui l’amènent à générer un stress réplicatif», explique Néstor García-Rodríguez, chercheur au Centre andalou de biologie moléculaire et de médecine régénérative. Avec le soutien du projet DNAcheck financé par l’UE, Néstor García-Rodríguez apporte de nouvelles informations sur la façon dont les cellules humaines perçoivent et traitent le stress réplicatif, qui peut entraîner le cancer et d’autres maladies. Cette recherche a été entreprise avec le soutien du programme Actions Marie Skłodowska-Curie.
Découvrir d’où vient l’ADNsb
Dans une recherche antérieure menée sur la levure bourgeonnante, Néstor García-Rodríguez concluait que lorsque le stress réplicatif se produit, la réponse du point de contrôle est activée par l’accumulation d’ADN simple brin (ADNsb) derrière les fourches de réplication. Dans ce projet, il cherchait à découvrir d’où vient l’ADNsb dans les cellules humaines. «On supposait que l’ADNsb s’accumule au niveau des fourches de réplication bloquées et est causé par un découplage des enzymes réplicatives hélicase et polymérase», explique-t-il. «Cependant, de plus en plus de preuves suggèrent que les fourches de réplication ne se bloquent pas de façon permanente lorsqu’elles rencontrent des lésions d’ADN, mais qu’elles redémarrent en laissant des lacunes d’ADNsb en aval des lésions.» Au cours de ce projet, les chercheurs ont réussi à identifier un mécanisme remarquable qui favorise l’activation robuste du point de contrôle de réplication dans les lignées cellulaires humaines. «Ce processus implique l’action de différentes nucléases au niveau des lacunes d’ADNsb générées derrière les fourches de réplication et en présence de lésions sur la matrice d’ADN», ajoute Néstor García-Rodríguez.
Une découverte révolutionnaire
Le projet DNAcheck a réussi à confronter le modèle classique des fourches de réplication comme origine du signal de point de contrôle pendant le stress de réplication et s’est plutôt concentré sur la pertinence des lacunes de l’ADNsb. «Le fait que nous ayons découvert que le mécanisme d’activation des points de contrôle est conservé dans les cellules humaines constitue une découverte révolutionnaire qui m’a permis d’ouvrir ma propre ligne de recherche en biomédecine», conclut Néstor García-Rodríguez. Néstor García-Rodríguez s’attache actuellement à mieux comprendre la dynamique du traitement et du remplissage des lacunes de l’ADNsb, et notamment à l’identification de nouveaux facteurs possiblement impliqués dans de tels processus. Il prévoit également d’étudier comment l’interférence avec le traitement de l’ADNsb pourrait être utilisée pour tuer sélectivement les cellules cancéreuses. En cas de succès, ces travaux pourraient ouvrir la porte à de nouvelles approches thérapeutiques pour traiter les cancers.
Mots‑clés
DNAcheck, cancer, ADN, ADNsb, ADN simple brin, génome, stress réplicatif, biomédecine
