Entender cómo funciona el cuerpo humano para mantener el cáncer bajo control
El ácido desoxirribonucleico, más conocido como ADN, no es una molécula cualquiera, puesto que su estructura de doble hélice contiene todas las instrucciones genéticas que necesitan nuestras células para desarrollarse, funcionar, crecer y reproducirse. Sobra decir que cualquier daño que sufra el ADN puede tener consecuencias significativas sobre la producción celular y, a veces, dar lugar a enfermedades críticas como el cáncer. Para proteger nuestro genoma de las fuentes de daño internas y externas, el cuerpo ha desarrollado puntos de control. Cuando detectan daños en el ADN, estos puntos de control bloquean la producción celular hasta que el daño se repara por completo, actuando como una importante barrera anticancerígena. Aunque sabemos que tales puntos de control existen, ignoramos cómo reaccionan ante problemas concretos. «Un problema especialmente grave ocurre cuando la maquinaria de replicación —el sistema que copia la información genética— se encuentra con lesiones en la plantilla de ADN, debido a las cuales genera estrés replicativo», explica Néstor García-Rodríguez, investigador del Centro Andaluz de Biología Molecular y Medicina Regenerativa. Con el apoyo del proyecto DNAcheck, financiado con fondos europeos, García-Rodríguez aporta nuevos conocimientos sobre la forma en que las células humanas perciben y afrontan el estrés replicativo, que puede estar en el origen del cáncer y otras enfermedades. Esta investigación se llevó a cabo con el respaldo de las Acciones Marie Skłodowska-Curie.
Averiguar de dónde procede el ADN monocatenario
En una investigación previa efectuada con levadura de gemación, García-Rodríguez concluyó que, cuando aparece el estrés replicativo, se activa la respuesta de los puntos de control por acumulación de ADN monocatenario tras las horquillas de replicación. Con este proyecto, trató de averiguar de dónde procede el ADN monocatenario presente en las células humanas. «Se ha dado por hecho que el ADN monocatenario se acumula en horquillas de replicación descartadas y se debe a un desacoplamiento del movimiento replicativo de la helicasa y la polimerasa», explica. «Sin embargo, cada vez son más las pruebas que sugieren que las horquillas de replicación no se descartan permanentemente cuando se detectan lesiones en el ADN, sino que se reinician, lo que deja lagunas de ADN monocatenario en el tramo posterior a la lesión». Durante este proyecto, los investigadores identificaron satisfactoriamente un mecanismo destacado que favorece la activación robusta del punto de control de la replicación en las líneas celulares humanas. «Este proceso implica la acción de diferentes nucleasas en las lagunas de ADN monocatenario generadas tras las horquillas de replicación y en presencia de lesiones en la plantilla de ADN», añade García-Rodríguez.
Un descubrimiento revolucionario
En el proyecto DNAcheck se consiguió confrontar el modelo de manual según el cual las horquillas de replicación son el origen de la señal del punto de control durante el estrés de replicación y, en su lugar, se centró la atención en la relevancia de las lagunas de ADN monocatenario. «Haber determinado que el mecanismo de activación de los puntos de control se conserva en las células humanas es un descubrimiento pionero, que me ha permitido iniciar mi propia línea de investigación en biomedicina», concluye García-Rodríguez. En la actualidad, García-Rodríguez se centra en comprender mejor la dinámica del procesamiento y subsanación de las lagunas de ADN monocatenario, incluida la identificación de otros posibles factores implicados en dichos procesos. También tiene previsto estudiar cómo podría interferirse en el procesamiento del ADN monocatenario para eliminar las células cancerosas de forma selectiva. Si sus resultados son satisfactorios, el trabajo podría abrir la vía a nuevos enfoques terapéuticos para tratar a los pacientes con cáncer.
Palabras clave
DNAcheck, cáncer, ADN, ADN monocatenario, genoma, estrés replicativo, biomedicina
