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Menschliche Körperreaktionen verstehen, um Krebs in Schach zu halten

Neue Forschung beleuchtet, wie der Körper Checkpoints entwickelt, die beschädigte DNS detektieren und reparieren und so als wichtige Barriere der Krebsbekämpfung fungieren.

Gesundheit

Desoxyribonukleinsäure, besser bekannt unter der Bezeichnung DNS, ist kein gewöhnliches Molekül. Denn in ihrer Doppelhelixstruktur sind alle genetischen Instruktionen enthalten, die unsere Zellen für die Entwicklung, die Funktion, das Wachstum und die Vermehrung benötigen. Selbstverständlich können DNS-Schäden erhebliche Auswirkungen auf die Zellproduktion haben und manchmal in schweren Erkrankungen wie Krebs resultieren. Zum Schutz unseres Genoms vor internen und externen Schadensursachen hat der menschliche Körper Checkpoints entwickelt. Aufgrund der Detektion von Schäden an der DNS blockieren diese Checkpoints solange die Zellproduktion, bis der Schaden vollständig repariert ist, und wirken somit als wichtige Barriere der Krebsbekämpfung. Obwohl wir wissen, dass es diese Checkpoints gibt, wissen wir nicht, wie sie auf bestimmte Probleme reagieren. „Ein besonders ernstes Problem liegt vor, wenn der Replikationsapparat oder das System, das die genetischen Informationen kopiert, auf Schäden an der DNS-Vorlage trifft, und somit dazu veranlasst wird, replikativen Stress zu erzeugen“, sagt Néstor García-Rodríguez, Forscher am Andalusischen Zentrum für Molekularbiologie und regenerative Medizin. Mit der Unterstützung durch das EU-finanzierte Projekt DNAcheck liefert García-Rodríguez neue Erkenntnisse dazu, wie menschliche Zellen replikativen Stress, der zu anderen Erkrankungen führen kann, detektieren und handhaben. Diese Forschungsarbeit wurde im Rahmen der Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen gefördert.

Den Ursprung einsträngiger DNS feststellen

Durch vorherige Forschung, die an knospender Hefe durchgeführt worden war, kam García-Rodríguez zu der Schlussfolgerung, dass beim Auftreten von replikativem Stress die Checkpoint-Reaktion aktiviert wird, da sich hinter den Replikationsgabeln einsträngige DNS (ssDNA) ansammelt. Bei diesem Projekt wollte er herausfinden, wo die einsträngige DNS in menschlichen Zellen ihren Ursprung hat. „Man ging davon aus, dass sich ssDNA an blockierten Replikationsgabeln ansammelt und durch eine Entkopplung der replikativen Bewegung von Helikase und Polymerase verursacht wird“, erklärt er. „Doch immer mehr wissenschaftliche Beweise deuten darauf hin, dass die Replikationsgabeln nicht dauerhaft blockieren, wenn sie auf DNS-Läsionen treffen, sondern neu starten, sodass nach den Läsionen ssDNA-Lücken bleiben.“ Im Zuge der Projektforschung wurde ein wichtiger Mechanismus ermittelt, der die robuste Aktivierung des Replikations-Checkpoints in menschlichen Zelllinien fördert. „Dieser Prozess beinhaltet die Wirkung verschiedener Nukleasen an den gleichen ssDNA-Lücken, die hinter den Replikationsgabeln und in der Präsenz von Läsionen an der DNS-Vorlage erzeugt werden“, merkt García-Rodríguez an.

Bahnbrechende Entdeckung

Das Projekt DNAcheck stellte das etablierte Modell in Frage, welches besagt, dass Replikationsgabeln während Replikationsstress der Ursprung des Checkpoint-Signals sind, und rückte stattdessen die Bedeutung der ssDNA-Lücken in den Fokus. „Die Tatsache, dass wir feststellten, dass der Checkpoint-Aktivierungsmechanismus in menschlichen Zellen erhalten bleibt, ist eine bahnbrechende Entdeckung und zugleich eine Entdeckung, die mir die Eröffnung meiner eigenen biomedizinische Forschungslinie ermöglichte“, lautet das Fazit von García-Rodríguez. García-Rodríguez richtet seine Aufmerksamkeit derzeit darauf, die Dynamik bei der Verarbeitung und Schließung von ssDNA-Lücken besser zu verstehen, einschließlich der Ermittlung mutmaßlicher neuer Faktoren, die an solchen Prozessen beteiligt sind. Er beabsichtigt ebenfalls zu untersuchen, wie die Störung der ssDNA-Verarbeitung zur selektiven Abtötung von Krebszellen genutzt werden könnte. Im Erfolgsfall könnte dies die Tür zu neuen therapeutischen Ansätzen für die Krebsbehandlung beim Menschen öffnen.

Schlüsselbegriffe

DNAcheck, Krebs, DNS, ssDNA, einsträngige DNS, Genom, replikativer Stress, Biomedizin

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5 Januar 2021