Zrozumienie działania ludzkiego organizmu pomaga walczyć z rakiem
Kwas dezoksyrybonukleinowy, lepiej znany jako DNA, nie jest bynajmniej zwyczajną cząsteczką. Wynika to z tego, że w jego strukturze podwójnej helisy mieszczą się wszystkie instrukcje genetyczne, których nasze komórki potrzebują do rozwoju, funkcjonowania, wzrostu i rozmnażania. Rzecz jasna każde uszkodzenie DNA może mieć znaczący wpływ na produkcję komórek i czasami prowadzić do poważnych chorób, takich jak rak. Aby chronić nasz genom przed wewnętrznymi i zewnętrznymi czynnikami prowadzącymi do uszkodzenia DNA, nasze organizmy wykształciły specjalne punkty kontrolne. Wykrywając obecność uszkodzonego DNA, punkty te blokują produkcję komórek do czasu pełnej naprawy uszkodzeń, dzięki czemu pełnią funkcję ważnej bariery przeciwnowotworowej. Wiemy, że te punkty kontrolne istnieją, nie wiemy jednak, jak reagują na określone problemy. „Jednym ze szczególnie poważnych problemów jest sytuacja, w której maszyneria replikacyjna, czyli system kopiujący informacje genetyczne, napotyka zmiany w matrycy DNA, które prowadzą do stresu replikacyjnego”, mówi Néstor García-Rodríguez, badacz z Andaluzyjskiego Centrum Biologii Molekularnej i Medycyny Regeneracyjnej. W ramach finansowanego ze środków UE projektu DNAcheck García-Rodríguez poszerza naszą wiedzę na temat tego, jak ludzkie komórki wykrywają stres replikacyjny – który może powodować raka i inne choroby – i jak sobie z nim radzą. Badanie to przeprowadzono dzięki wsparciu z działania „Maria Skłodowska-Curie”.
Skąd bierze się ssDNA
We wcześniejszym badaniu przeprowadzonym na drożdżach rozmnażających się w procesie pączkowania, García-Rodríguez ustalił, że kiedy występuje stres replikacyjny, odpowiedź punktów kontrolnych jest aktywowana przez akumulację jednoniciowego DNA (ssDNA) za widełkami replikacyjnymi. W ramach tego projektu chciał się dowiedzieć, skąd ssDNA bierze się w ludzkich komórkach. „Dotychczas przyjmowano, że ssDNA gromadzi się w zatrzymanych widełkach replikacyjnych i jest wynikiem rozłączenia replikacyjnych ruchów helikazy i polimerazy”, wyjaśnia uczony. „Coraz więcej dowodów sugeruje jednak, że widełki replikacyjne nie zatrzymują się trwale, gdy napotykają zmiany w DNA, ale zamiast tego uruchamiają się ponownie, pozostawiając luki w ssDNA za zmianami”. W trakcie realizacji tego projektu naukowcom udało się zidentyfikować niezwykły mechanizm, który sprzyja silnej aktywacji punktu kontrolnego replikacji w ludzkich liniach komórkowych. „Proces ten obejmuje działanie różnych nukleaz na luki w ssDNA powstałe za widełkami replikacyjnymi i w obecności zmian w matrycy DNA”, dodaje García-Rodríguez.
Przełomowe odkrycie
Projekt DNAcheck zakwestionował podręcznikowy model widełek replikacyjnych jako źródła sygnału punktu kontrolnego podczas stresu replikacyjnego i zamiast tego wskazał na znaczenie luk w ssDNA. „Fakt, że odkryliśmy, iż mechanizm aktywacji punktów kontrolnych jest zachowany w komórkach ludzkich, jest przełomowym odkryciem, które pozwoliło mi uruchomić własny kierunek badawczy w dziedzinie biomedycyny”, podsumowuje García-Rodríguez. Obecnie García-Rodríguez skupia się na badaniu dynamiki przetwarzania i wypełniania luk w ssDNA, w tym na identyfikacji nieznanych wcześniej czynników zaangażowanych w te procesy. Planuje też zbadać, w jaki sposób zakłócanie przetwarzania ssDNA mogłoby być wykorzystane do selektywnego zabijania komórek nowotworowych. Powodzenie tych prac może oznaczać powstanie nowych metod leczenia raka.
Słowa kluczowe
DNAcheck, rak, DNA, ssDNA, jednoniciowy DNA, genom, stres replikacyjny, biomedycyna
