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Fulfilling Paul Ehrlich’s Dream: therapeutics with activity on demand

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El cáncer en el punto de mira gracias a unas «balas mágicas» mejoradas

Unos investigadores financiados con fondos europeos han dado un paso más hacia el sueño centenario de la quimioterapia que se dirige directamente a la enfermedad sin afectar al tejido sano.

Salud

Paul Ehrlich fue un físico pionero de nacionalidad alemana del siglo XIX que descubrió la cura para la sífilis y que ganó el Premio Nobel por sus contribuciones a la inmunología. También concibió la idea de una Zauberkugel o «bala mágica», algo que atacaría a la enfermedad en el cuerpo sin afectar al tejido sano. El proyecto ZAUBERKUGEL, financiado con fondos europeos, tenía como objetivo hacer de esto una realidad a través del desarrollo de terapias avanzadas contra el cáncer y otras enfermedades. «Ehrlich pensó en la idea de tener fármacos administrados en el lugar específico de la enfermedad», afirma Dario Neri, coordinador del proyecto. «Hasta cierto punto, los anticuerpos monoclonales son esa herramienta. Son moléculas de una especificidad extrema, que pueden utilizarse para administrar un tratamiento en el lugar específico de la enfermedad».

Herramientas más sofisticadas

Durante más de veinte años, los anticuerpos monoclonales que se dirigen al tejido enfermo se han utilizado para administrar dos clases principales de fármacos: las citocinas, que modulan la actividad del sistema inmunitario, y agentes citotóxicos, que destruyen las células tumorales. Sin embargo, no cumplen del todo el sueño de Ehrlich de una bala mágica. «Tenemos unos anticuerpos buenos con una especificidad buena, pero existe la creencia errónea, incluso entre los expertos, de que, como tenemos una alta especificidad, el tumor es como una esponja y todo lo que se inyecta acaba en él», explica Neri. «En realidad, no es así. Tarda en distribuirse por el cuerpo y el proceso de acumulación preferente es bajo a pesar de la buena especificidad». Dado que las citocinas y los agentes citotóxicos transportados por los anticuerpos monoclonales están activos desde el momento en que se inyectan, tienen un impacto negativo en todos los tejidos, pues se transportan por todo el cuerpo. Este efecto disminuye gradualmente a medida que el agente se acumula en el lugar específico de la enfermedad. «Tenemos anticuerpos que administran citocinas y fármacos, y queremos un nivel todavía mayor de sofisticación: la actividad bajo demanda», señala Neri. Esto implica no solo usar anticuerpos para administrar la carga, sino garantizar que esos fármacos están inactivos hasta que alcanzan el lugar específico de la enfermedad. El proyecto ZAUBERKUGEL, llevado a cabo en la ETH Zurich en Suiza, estudió diversas posibilidades para crear este tipo de actividad condicionada en las terapias monoclonales. La primera fue el método de la «división de la citocina», en el que la molécula llega en dos partes inertes que se unen en el lugar específico de la enfermedad para activarse. «Publicamos una muy buena aplicación de esto en tumores craneales en “PNAS”», añade Neri. Otras técnicas implicaron moléculas «enmascaradoras» que se separan en el lugar específico de la enfermedad para revelar la presencia del agente activo, y antibióticos que se escinden en las cercanías del tumor para liberar un fármaco contenido en el interior. Neri y su equipo también investigaron el uso de los ligandos, moléculas pequeñas que pueden penetrar profundamente en el tejido tumoral antes de administrar agentes de quimioterapia.

Ensayos clínicos

El proyecto contó con el apoyo del Consejo Europeo de Investigación (CEI). «Este apoyo fue de gran ayuda, pues permitió al grupo ser creativo y desarrollar prototipos durante cinco años sin preocuparse por la financiación», comenta Neri. «El día tiene veinticuatro horas y puedes pasarlo escribiendo aplicaciones o realizando experimentos. Esta beca nos permitió concentrarnos en la investigación». A continuación, Neri prevé desarrollar los prototipos descubiertos gracias a ZAUBERKUGEL. «Tenemos un buen número de agentes terapéuticos que curan tumores en ratones y muchos de ellos merecen avanzar hacia los ensayos clínicos», explica. Para lograrlo, Neri ha pasado a trabajar a tiempo completo en la industria a través de la empresa que cofundó, Philogen. Afirma que sus planes son «muy simples: ver qué fármacos funcionan en los ensayos clínicos, ¡y traslación, traslación y más traslación!».

Palabras clave

ZAUBERKUGEL, cáncer, bala mágica, monoclonal, anticuerpos, condicionado, sofisticación, citotóxico, citocina

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