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Fulfilling Paul Ehrlich’s Dream: therapeutics with activity on demand

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Il cancro nel mirino grazie a «proiettili magici» migliorati

Alcuni ricercatori finanziati dall’UE si sono avvicinati a un sogno secolare di chemioterapie che puntano alle malattie senza intaccare i tessuti sani.

Salute

Paul Ehrlich fu un medico tedesco pionieristico del XIX secolo che trovò la cura per la sifilide e ricevette il Premio Nobel per i suoi contributi all’immunologia. Egli concepì anche l’idea di una Zauberkugel, o «pallottola magica», un qualcosa che attaccherebbe una malattia nel corpo senza intaccare i tessuti sani. Il progetto ZAUBERKUGEL, finanziato dall’UE, ha cercato di renderlo realtà attraverso lo sviluppo di terapie avanzate per il cancro e altre malattie. «Ehrlich ebbe la visione che si potessero ottenere farmaci mirati al sito della malattia», afferma Dario Neri, coordinatore del progetto. «In una certa misura, tali strumenti sono gli anticorpi monoclonali. Si tratta di molecole di squisita specificità che è possibile utilizzare per fornire un carico utile al sito della malattia».

Strumenti più sofisticati

Per oltre 20 anni, gli anticorpi monoclonali che colpiscono il tessuto malato sono stati utilizzati per fornire due principali classi di farmaci: le citochine, che modulano l’attività del sistema immunitario, e gli agenti citotossici, che uccidono le cellule tumorali. Tuttavia, queste non soddisfano del tutto il sogno di Ehrlich di una pallottola magica. «Abbiamo a disposizione buoni anticorpi con una buona specificità, ma c’è un equivoco anche tra gli esperti per cui, poiché abbiamo un’elevata specificità, il tumore agirebbe come una spugna e tutto ciò che viene iniettato finisce lì», spiega Neri. «In realtà è diverso. Occorre tempo per la distribuzione nel corpo e il processo di accumulo preferenziale è basso, nonostante una buona specificità». Essendo attivi dal momento in cui vengono iniettati, citochine e agenti citotossici trasportati dagli anticorpi monoclonali hanno un impatto negativo su tutti i tessuti mentre si diffondono nel corpo. Questo effetto diminuisce gradualmente man mano che l’agente si accumula nel sito della malattia. «Con gli anticorpi che forniscono citochine e farmaci, desideriamo un ulteriore livello di raffinatezza, un’attività su richiesta», osserva Neri. Ciò implica non semplicemente l’utilizzo di anticorpi per fornire un carico utile, ma garantire che quei farmaci siano inattivi fino a quando non raggiungono il sito della malattia. Il progetto ZAUBERKUGEL, ospitato presso il Politecnico federale di Zurigo in Svizzera, ha esplorato diverse possibilità per generare questo tipo di attività condizionale nelle terapie monoclonali. Il primo è stato l’approccio «a citochina divisa», in cui la molecola arriva in due parti inerti che si ricompongono a livello del sito della malattia per diventare attive. «Abbiamo pubblicato un’ottima implementazione di questo nei tumori cranici su PNAS», aggiunge Neri. Altre tecniche prevedevano il «mascheramento» di molecole che si staccavano a livello del sito della malattia per rivelare l’agente attivo e anticorpi che si scindevano sulla superficie tumorale per liberare un farmaco contenuto all’interno. Neri e il suo team hanno anche studiato l’uso di ligandi, piccole molecole in grado di penetrare in profondità nel tessuto tumorale prima di somministrare agenti chemioterapici.

Sperimentazioni cliniche

Il progetto ha ricevuto il supporto del Consiglio europeo della ricerca. «Ciò ha aiutato enormemente, consentendo al gruppo di essere creativo e sviluppare prototipi per 5 anni senza doversi preoccupare dei finanziamenti», afferma Neri. «La giornata è di 24 ore e puoi dedicarle alla stesura di candidature o alla conduzione di esperimenti. Questa sovvenzione ci ha consentito di concentrarci sulla ricerca». Successivamente, Neri prevede di sviluppare i prototipi scoperti attraverso ZAUBERKUGEL. «Abbiamo un buon numero di agenti terapeutici che curano i tumori nei topi e molti di loro meritano di essere trasferiti alle sperimentazioni cliniche», spiega. Per raggiungere questo obiettivo, Neri è passato a lavorare a tempo pieno nel settore, attraverso l’azienda Philogen, da lui co-fondata. Egli sostiene che i suoi piani sono «molto semplici: vedere quali farmaci funzionano nelle sperimentazioni cliniche e quindi traduzione, traduzione, traduzione!»

Parole chiave

ZAUBERKUGEL, cancro, magico, proiettile, monoclonale, anticorpi, condizionale, raffinatezza, citotossico, citochina

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