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Fulfilling Paul Ehrlich’s Dream: therapeutics with activity on demand

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Le cancer dans le viseur grâce à de meilleures «balles magiques»

Des chercheurs financés par l’UE se sont rapprochés d’un rêve séculaire: des chimiothérapies qui ciblent une maladie sans affecter les tissus sains.

Santé

Paul Ehrlich était un médecin allemand avant-gardiste du 19e siècle ayant trouvé le remède contre la syphilis et reçu le Prix Nobel pour ses contributions à l’immunologie. Il a également conçu l’idée de la «Zauberkugel» ou «balle magique»: quelque chose qui attaquerait la maladie dans le corps sans affecter le tissu sain. Le projet ZAUBERKUGEL, financé par l’UE, entendait en faire une réalité en développant des thérapies avancées pour le cancer et d’autres maladies. «Paul Ehrlich a eu une vision selon laquelle il serait possible de cibler des médicaments au site de la maladie», explique Dario Neri, coordinateur du projet. «Dans une certaine mesure, les anticorps monoclonaux s’apparentent à ces outils. Il s’agit de molécules d’une extrême spécificité qui peuvent servir à acheminer des médicaments au site de la maladie.»

Des outils plus sophistiqués

Depuis plus de 20 ans, les anticorps monoclonaux qui ciblent le tissu malade servent à administrer deux classes principales de médicaments: des cytokines, qui modulent l’activité du système immunitaire, et des agents cytotoxiques, qui tuent les cellules tumorales. Toutefois, elles ne concrétisent pas tout à fait le rêve de Paul Ehrlich d’une balle magique. «Nous avons de bons anticorps dotés d’une bonne spécificité, mais les experts sont divisés sur le fait qu’à cause de cette spécificité élevée, la tumeur s’apparenterait à une éponge qui absorbe tout ce que vous injectez», explique Dario Neri. «En réalité, c’est différent. La diffusion dans le corps prend du temps, et le processus d’accumulation préférentielle est lent, malgré la bonne spécificité.» Les cytokines et les agents cytotoxiques transportés par les anticorps monoclonaux étant actifs dès leur injection, ils ont un impact négatif sur tous les tissus car ils sont transportés dans l’ensemble du corps. Cet effet diminue progressivement alors que l’agent s’accumule au site de la maladie. «Pour les anticorps qui délivrent des cytokines et des médicaments, nous voulons un niveau encore plus élevé de sophistication: l’activité à la demande», souligne Dario Neri. Cela implique non seulement d’utiliser les anticorps pour acheminer les médicaments, mais aussi de garantir qu’ils sont inactifs jusqu’à ce qu’ils atteignent le site de la maladie. Le projet ZAUBERKUGEL, hébergé par l’ETH de Zurich en Suisse, a examiné plusieurs possibilités de générer ce type d’activité conditionnelle dans des thérapies monoclonales. La première consistait en l’approche de «scission des cytokines», où la molécule arrive en deux parties inertes qui se reforment au site de la maladie pour devenir active. «Nous avons publié une très bonne mise en œuvre de cette approche dans des tumeurs crâniennes dans la revue “PNAS”», ajoute Dario Neri. D’autres techniques impliquaient des molécules «de camouflage» qui se détachent au site de la maladie pour révéler l’agent actif, et des anticorps qui se clivent à la tumeur pour libérer un médicament qu’ils contenaient. Dario Neri et son équipe ont également examiné l’utilisation de ligands, de petites molécules qui peuvent pénétrer profondément le tissu tumoral avant d’administrer les agents chimiothérapeutiques.

Essais cliniques

Le projet a été soutenu par le Conseil européen de la recherche. «Cela nous a énormément aidés et a permis au groupe d’être créatif et de développer des prototypes durant cinq ans sans se préoccuper du financement», explique Dario Neri. «La journée compte 24 heures, et vous pouvez les passer à rédiger des candidatures ou à mener des expériences. Cette subvention nous a permis de nous concentrer sur la recherche.» Par la suite, Dario Neri envisage de développer les prototypes découverts au cours du projet ZAUBERKUGEL. «Nous avons un bon nombre d’agents thérapeutiques qui guérissent les tumeurs chez les souris, et une majorité d’entre eux méritent de passer aux essais cliniques», explique-t-il. Pour y parvenir, Dario Neri a décidé de travailler à temps plein dans le secteur, grâce à l’entreprise qu’il a cofondée, Philogen. Il explique que ses plans sont «très simples: voir quels médicaments fonctionnent dans les essais cliniques, et traduire, traduire, traduire!».

Mots‑clés

ZAUBERKUGEL, cancer, magique, balle, monoclonal, anticorps, conditionnel, sophistication, cytotoxique, cytokine

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