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Fulfilling Paul Ehrlich’s Dream: therapeutics with activity on demand

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„Wunderkugel“ für gezieltere Krebstherapien

EU-finanzierte Forschende nähern sich einem jahrhundertealten Ziel: Chemotherapien zielspezifisch auf Tumoren abzustimmen, ohne dabei gesundes Gewebe zu schädigen.

Gesundheit

Paul Ehrlich war ein wegweisender deutscher Arzt, der im 19. Jahrhundert ein Medikament gegen Syphilis entwickelte und für seinen Beitrag zur immunologischen Forschung den Nobelpreis erhielt. Zudem hoffte er auf die Entwicklung einer Zauberkugel bzw. „Wunderwaffe“, die nur den Tumor angreift, nicht aber gesundes Gewebe. Das EU-finanzierte Projekt ZAUBERKUGEL wollte diesem Ziel näher kommen und fortschrittliche Therapien gegen Krebs- und andere Erkrankungen entwickeln. „Paul Ehrlich hatte die Vision, Medikamente direkt auf den Tumor auszurichten“, sagt Projektkoordinator Dario Neri. „Monoklonale Antikörper sind hier ein erster Ansatz, da diese hochspezifischen Moleküle therapeutische Substanzen genau zum Ort des Tumors transportieren können.“

Differenziertere Methoden

Seit mehr als 20 Jahren bereits wird Tumorgewebe mit monoklonalen Antikörpern behandelt, die zwei Hauptklassen von Wirkstoffen transportieren: Zytokine zur Immunstimulation und Zytostatika zum Abtöten von Tumorzellen. Dies reicht allerdings noch nicht aus, um Ehrlichs Traum von der Wunderwaffe gegen Krebs zu erfüllen. „Uns stehen schon gute Antikörper mit hoher Spezifität zur Verfügung, aber selbst auf Expertenseite wird fälschlicherweise noch davon ausgegangen, dass diese hohe Spezifität ausreicht, weil Tumoren wie ein Schwamm fungieren und alles, was injiziert wird, auch aufnehmen“, erklärt Neri. „Das ist aber nicht richtig: bis sich die Substanzen im Körper verteilen, dauert es einige Zeit. Zudem erfolgt die Akkumulation selbst hochspezifischer Wirkstoffe nicht immer an der gewünschten Stelle.“ Da die therapeutischen Zytokine und Zytostatika auf monoklonalen Antikörpern erst nach der Injektion aktiv werden, können sie beim Transport durch den Körper Schäden an allen anderen Geweben anrichten. Dieser Effekt verlangsamt sich erst, wenn sich der Wirkstoff im Tumor anreichert. „Antikörper, die Zytokine und Medikamente transportieren, müssen noch stärker spezifiziert werden, um erst auf Abruf aktiv zu werden“, erklärt Neri. Der Fokus sollte daher nicht nur auf dem Transport per Antikörper liegen, sondern darauf, dass die Wirkstoffe inaktiv bleiben, bis sie am Tumor angelangt sind. Das von der ETH Zürich in der Schweiz koordinierte Projekt ZAUBERKUGEL untersuchte mit verschiedenen Methoden, wie sich diese bedingte Aktivität bei Therapien mit monoklonalen Antikörpern erzeugen lässt. Zunächst wurde mit Zytokinfusion (‚split cytokine‘) ein Ansatz verfolgt, bei dem das Molekül in zwei inerten (inaktiven) Teilen transportiert und erst nach seinem Zusammenbau an der Tumorstelle aktiv wird. „Wie dies geschieht, haben wir sehr gut an Schädeltumoren demonstriert und im Fachblatt PNAS beschrieben“, ergänzt Neri. Weitere Methoden sind das „Maskieren“ von Molekülen, die sich erst am Tumor freimachen, um den aktiven Wirkstoff zu präsentieren, oder Antikörper, die direkt am Tumor aufbrechen und ihr Medikament freisetzen. Zusammen mit seiner Gruppe untersuchte Neri auch die Eignung von Liganden bzw. kleinen Molekülen, die tief in das Tumorgewebe eindringen, bevor sie dort ein Chemotherapeutikum abgeben.

Klinische Versuche

Das Projekt wurde vom Europäischen Forschungsrat unterstützt. „Mit den Fördermitteln konnte die Gruppe ohne Finanzierungssorgen fünf Jahre lang kreativ forschen und Prototypen entwickeln“, sagt Neri. „Ein Tag hat 24 Stunden: da kann man Förderanträge schreiben – oder eben auch experimentelle Forschung betreiben. Mit dem Förderstipendium konnten wir uns allein auf unsere Forschung konzentrieren.“ Als nächstes plant Neri die Entwicklung der aus dem Projekt ZAUBERKUGEL resultierenden Prototypen. „Wir haben schon eine ganze Reihe von Wirkstoffen, mit denen wir Tumoren bei Mäusen heilen können, und viele sind so gut, dass sie für klinische Studien bereit sind“, erklärt er. Hierfür arbeitet Neri bereits Vollzeit in dem von ihm mitbegründeten Unternehmen Philogen. Seine Pläne seien „absolut simpel: herauszufinden, welche Medikamente die klinischen Studien bestehen, und sie dann umgehend in die klinische Praxis umzusetzen.“

Schlüsselbegriffe

ZAUBERKUGEL, Krebs, Wunderwaffe, monoklonal, Antikörper, bedingt, Spezifizierung, zytotoxisch, Zytokin

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