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Evolution of Prophages that carry Antibiotic Resistance Genes (ARGs) and their host-bacteria in response to antibiotics and increased lytic activity

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I profagi: un nuovo agente per il trasferimento di geni di resistenza agli antibiotici

I virus possono diffondere geni di resistenza agli antibiotici (ARG, Antibiotic Resistance Genes) tra i batteri. La comprensione dei meccanismi evolutivi e degli impatti di questo processo racchiude il potenziale per contribuire a progettare nuovi interventi, con l’intento di affrontare la resistenza agli antibiotici.

Salute

I batteriofagi sono virus che infettano i batteri e possono andare incontro a un ciclo di vita litico o lisogeno. Nel ciclo litico, i fagi si moltiplicano e rilasciano nuovi virioni, lisando le cellule ospiti, mentre nel ciclo lisogeno i fagi incorporano il proprio materiale genetico nel cromosoma batterico, formando profagi. Questo meccanismo agevola il trasferimento di nuovi geni nei batteri, compresi quelli di resistenza agli antibiotici, favorendo l’adattamento dei batteri a nuove condizioni ambientali. Tuttavia, la nostra comprensione dell’evoluzione dei profagi portatori di geni di resistenza agli antibiotici è incompleta.

Valutare il costo della fitness e i benefici dei profagi per le cellule ospiti

Il progetto ProphARG si è proposto di studiare il modo in cui i profagi influenzano la fitness batterica. Realizzato con il supporto del programma di azioni Marie Skłodowska-Curie, sono stati progettati esperimenti per studiare l’evoluzione dei profagi portatori di geni di resistenza agli antibiotici e il loro impatto sul batterio ospite Escherichia coli. «Il nostro obiettivo era studiare l’effetto dei profagi su ospiti batterici in termini di resistenza agli antibiotici e malattie infettive negli esseri umani e negli animali», spiega Carolin Charlotte Wendling, borsista del programma di azioni Marie Skłodowska-Curie. Per quantificare la relativa fitness dei batteri, i ricercatori hanno eseguito saggi di competizione a coppie tra batteri che contenevano un profago e altri senza profago. Per essere in grado di trarre conclusioni generali su un’ampia gamma di geni di resistenza e tipi di batteriofagi, essi hanno utilizzato profagi ingegnerizzati al posto di quelli presenti in natura, in cui una regione genomica non essenziale del fago era stata sostituita con un gene di resistenza agli antibiotici. Sono state intraprese competizioni in più ambienti per differenziare gli effetti della fitness dei profagi portatori di geni di resistenza agli antibiotici rispetto a quelli che ne erano privi. I risultati hanno dimostrato che erano le condizioni ambientali a dettare i benefici o il costo in termini di fitness dei profagi nei batteri ospiti. In assenza di antibiotici o altre condizioni stressanti, i geni di resistenza agli antibiotici e i profagi non erano onerosi per i loro ospiti. In condizioni che favorivano il ciclo litico, quali l’esposizione alla luce UV o ad altri agenti dannosi per il DNA, la fitness dei batteri con profagi era maggiore rispetto a quelli senza profagi. Questo perché i profagi ritornavano al ciclo litico e uccidevano i batteri concorrenti privi di fago. Al contrario, in presenza di antibiotici, i batteri con profagi portatori di geni di resistenza agli antibiotici sopravvivevano meglio in quanto in grado di resistere agli antibiotici. «I geni di resistenza agli antibiotici sono diventati vantaggiosi a concentrazioni di antibiotici più elevate», sottolinea Wendling.

Impatto clinico di ProphARG

I batteri multiresistenti rappresentano una minaccia clinica significativa, poiché ostacolano l’efficacia degli antibiotici esistenti e mettono a rischio migliaia di persone che si sottopongono a procedure di routine. È noto da tempo che i batteriofagi sortiscono effetti protettivi sull’ospite, conferiscono immunità contro fagi superinfettanti e li aiutano a resistere agli antibiotici attraverso geni di resistenza agli antibiotici benefici. Inoltre, i profagi che costituiscono fino al 20 % dei genomi batterici, contribuiscono alla diversità genomica tra gli isolati batterici. I risultati di ProphARG sottolineano il contributo dei profagi come agenti eziologici del trasferimento di geni di resistenza agli antibiotici, laddove la ricerca si era finora concentrata principalmente sui plasmidi. Le concentrazioni sub-inibitorie di antibiotici sembrano favorire il trasferimento orizzontale di geni di resistenza agli antibiotici codificati dai fagi e contribuire alla diffusione della resistenza agli antibiotici. Pertanto, le strategie di trattamento antibiotico devono essere adattate per ridurre il rischio di indurre profagi e il trasferimento di geni di resistenza agli antibiotici ad altri membri della popolazione batterica. Comprendere le cause che determinano la fitness batterica può aiutare a prevedere la diffusione dei geni di resistenza agli antibiotici da ambienti agricoli o naturali al microbiota umano o ai patogeni. In prospettiva, Wendling mira a «estendere i risultati di ProphARG studiando l’influenza dei profagi nella diffusione di plasmidi multiresistenti nelle comunità batteriche».

Parole chiave

ProphARG, profago, geni di resistenza agli antibiotici, resistenza agli antibiotici, fitness batterica, gene di resistenza

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