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Identification of novel genes and mechanisms for PCD and male infertility

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De nouveaux gènes identifiés à l’origine de la dyskinésie ciliaire primaire et de l’infertilité masculine

La dyskinésie ciliaire primitive (PCD) est une maladie génétique rare associée à des infections récurrentes des poumons et des sinus. Des chercheurs européens ont dévoilé des mécanismes importants et des variantes génétiques responsables de l’infertilité masculine chez les patients atteints de PCD.

Santé

La PCD est causée par des mutations dans les gènes qui contrôlent la structure et la fonction des cils. Les cils sont des projections ressemblant à des cheveux à la surface des cellules qui battent dans un mouvement ondulatoire pour éliminer les particules et les bactéries inhalées. Sans ce mouvement, l’organisme devient plus fragile aux infections des poumons, des sinus et des oreilles. Des mutations dans plus de 50 gènes ont désormais été identifiées comme étant à l’origine de la PCD, mais la maladie est souvent sous-diagnostiquée avec des implications pour la gestion et les soins des patients.

Déterminants génétiques de l’infertilité masculine chez les patients PCD

Les cils mobiles et la queue du spermatozoïde présentent la même structure modulaire, et on peut donc s’attendre à ce que la fonction ciliaire compromise puisse également représenter une cause d’infertilité masculine. Entrepris avec le soutien du programme Actions Marie Skłodowska-Curie (MSCA), le projet PCDfert a étudié l’impact des mutations PCD sur le développement du spermatozoïde. «Notre objectif était d’étudier le rôle des structures liées aux cils dans la fertilité masculine et d’identifier de nouvelles variantes génétiques responsables de la PCD et de l’infertilité masculine», explique Anu Sironen, boursière MSCA. Pour associer des mutations à l’infertilité masculine, les chercheurs ont collecté des échantillons de patients britanniques et finlandais atteints de PCD et ont utilisé une approche de séquençage complet de l’exome (WES) pour vérifier les variantes de séquence d’ADN dans les gènes liés aux cils. Outre les symptômes respiratoires et les infections chroniques, des anomalies de la structure et de la motilité des spermatozoïdes ont été observées et étudiées. L’analyse structurelle et fonctionnelle impliquait des anomalies spécifiques au gène responsables de l’infertilité masculine chez les patients atteints de PCD. Le dépistage bioinformatique des gènes liés aux cils dans les données WES a identifié des mutations dans HYDIN et CFAP300. Ces deux gènes codent pour des facteurs impliqués dans la structure et la motilité des cils, mais les mutations ne sont pas considérées comme des causes de PCD ailleurs dans le monde. Au contraire, elles semblent être spécifiques à la population finlandaise, ce qui suggère un héritage de maladie unique pour la PCD résultant peut-être de mutations limitées aux ancêtres finlandais natifs. Bien que cette conclusion justifie une enquête plus approfondie, elle correspond à l’héritage unique connu de la Finlande en matière de PCD. L’analyse du sperme dans une grande cohorte de PCD au Royaume-Uni a identifié un grave manque de spermatozoïde chez les patients porteurs de mutations ADNH5. Cependant, l’ADNH5, souvent affecté chez les patients PCD, n’est pas nécessaire pour la spermatogenèse. Cette découverte «a souligné l’importance non reconnue des cils mobiles dans la fertilité masculine», selon Anu Sironen et a conduit à un financement de suivi réussi pour le projet, attribué par le Conseil de recherche en biotechnologie et sciences biologiques du Royaume-Uni (BBSRC). Les chercheurs vont ensuite tester l’existence de cils mâles situés dans le canal efférent et étudier leur rôle dans la maturation, la libération et la fonction des spermatozoïdes.

Importance des résultats PCDfert

Anu Sironen a été impliquée dans l’engagement et le recrutement des patients via le Groupe de soutien familial relatif à la PCD au Royaume-Uni. La boursière MSCA a présenté les données de recherche de PCDfert aux familles touchées lors de sessions de questions-réponses sur la PCD et l’infertilité. «Le PCDfert a été un point de départ important pour combiner l’expertise dans la recherche sur les cils et la fertilité masculine, et il a permis la formation d’un réseau de collaboration qui n’existait pas auparavant», souligne-t-elle. Les chercheurs espèrent résoudre de nombreux problèmes d’infertilité masculine et dévoiler le rôle des cils dans la production de spermatozoïdes ainsi que l’état de fertilité des patients atteints de PCD présentant différentes mutations. Outre les connaissances fondamentales, les résultats de PCDfert servent de base au diagnostic génétique de la PCD, améliorant les soins aux patients et la qualité de vie.

Mots‑clés

PCDfert, PCD, cils, spermatozoïdes, infertilité, ADNH5

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