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Identification of novel genes and mechanisms for PCD and male infertility

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Neue genetische Ursachen für primäre ciliäre Dyskinesie und männliche Unfruchtbarkeit

Die primäre ciliäre Dyskinesie (PCD) ist eine seltene genetische Erkrankung, die mit wiederkehrenden Infektionen der Lungen und Nasennebenhöhlen einhergeht. Ein europäisches Projekt erforschte nun wichtige Mechanismen und genetische Varianten als Ursachen für Unfruchtbarkeit bei männlichen PCD-Betroffenen.

Gesundheit

PCD geht auf Mutationen in Genen zurück, die die Form und Funktion von Zilien regulieren. Zilien sind haarähnliche Ausstülpungen auf der Oberfläche von Zellen, die eingeatmete Partikel und Bakterien durch wellenförmige Bewegungen aus dem Körper entfernen. Ist die Beweglichkeit der Zilien gestört, erhöht sich die Anfälligkeit für Infektionen der Lunge, Nasennebenhöhlen und Ohren. Obwohl bereits mehr als 50 Gene bekannt sind, deren Mutationen primäre ciliäre Dyskinesie auslösen, ist die Krankheit häufig unterdiagnostiziert, was die Behandlung und die medizinische Versorgung behindert.

Genetische Ursachen für Unfruchtbarkeit bei PCD-Patienten

Da bewegliche Zilien einen ähnlichen modularen Aufbau haben wie die Geißeln von Spermien, wird vermutet, dass eine gestörte Zilienfunktion auch Ursache für männliche Unfruchtbarkeit sein könnte. Unterstützt durch die Marie Skłodowska-Curie-Maßnahmen (MSCA) untersuchte das Projekt PCDfert den Einfluss von PCD-Mutationen auf die Spermienentwicklung. „Unser Schwerpunkt lag auf dem Zusammenhang zwischen Zilienstruktur und männlicher Fertilität auf der Suche nach neuen genetische Varianten als Auslöser für PCD und männliche Unfruchtbarkeit“, erklärt MSCA-Stipendiatin Anu Sironen. Um herauszufinden, wie Mutationen männliche Unfruchtbarkeit fördern, wurde mit einer genomischen Technik, der vollständigen Exom-Sequenzierung (in Proben britischer und finnischer PCD-Patienten nach Sequenzvariationen in Zilien-assoziierten Genen gesucht. Neben Atemwegssymptomen und chronischen Infektionen wurden Defekte der Spermienstruktur und -motilität beobachtet und untersucht. Struktur- und Funktionsanalysen enthüllten genspezifische Defekte als Ursache für Unfruchtbarkeit bei PCD-Patienten. Mit bioinformatischen Analysen der Daten aus Exom-Sequenzierungen Zilien-assoziierter Gene wurden Mutationen in den Genen HYDIN und CFAP300 identifiziert. Beide Gene kodieren für Faktoren, die Einfluss auf die Zilienstruktur und -motilität haben, allerdings gelten diese Mutationen außerhalb Finnlands nicht als Ursachen für PCD. Offenbar kommen die Mutationen nur in der finnischen Bevölkerung vor, was eine eindeutig erbliche Komponente für primäre ciliäre Dyskinesie nahelegt, die möglicherweise auf Mutationen ausschließlich bei nativ finnischen Vorfahren zurückgeht. Obwohl diese Beobachtung noch validiert werden muss, bestätigt sie die spezifisch finnische erbliche PCD-Variante. Spermienanalysen bei einer großen PCD-Kohorte im Vereinigten Königreich ergab eine stark verringerte Spermienanzahl bei Patienten mit Mutationen im Gen DNAH5. Allerdings wird das bei PCD-Patienten häufig mutierte Gen DNAH5 für die Spermatogenese nicht benötigt. Dies ist ein Befund, „der erstmals zeigt, wie wichtig die Zilienmotilität für männliche Fruchtbarkeit ist“, so Sironen. Auf dieser Grundlage wurde vom Britischen Forschungsrat für Biotechnologie und Biowissenschaften, BBSRC eine Anschlussfinanzierung für das Projekt genehmigt. Das Projekt untersucht nun das Vorhandensein männlicher Zilien in den Ductuli efferentes (Verbindungsgängen zwischen Hoden und Nebenhoden) und deren Beitrag zur Spermienreifung, -ejakulation und -funktion.

Bedeutung der Ergebnisse von PCDfert

Unterstützt durch die PCD Family Support Group organisierte MSCA-Stipendiatin Sironen die Rekrutierung von Patienten im Vereinigten Königreich und besprach mit betroffenen Familien die Forschungsergebnisse von PCDfert im Rahmen von Aufklärungsgesprächen zu primärer ciliärer Dyskinesie und Unfruchtbarkeit. „PCDfert war ein wichtiger erster Schritt für die Zusammenführung neuester Forschungserkenntnisse zur Zilienfunktion und männlicher Fertilität und zudem Grundlage für das erste Kooperationsnetzwerk“, erläutert sie. Die Forschenden hoffen, auf diesem Weg viele der Ursachen für männliche Unfruchtbarkeit, den Beitrag von Zilien zur Spermienproduktion und den Fertilitätsstatus von PCD-Patienten mit unterschiedlichen Mutationen zu klären. PCDfert erweiterte nicht nur die Grundlagenforschung, sondern auch Möglichkeiten, die genetische Diagnostik von PCD, die Patientenversorgung und die Lebensqualität Betroffener zu verbessern.

Schlüsselbegriffe

PCDfert, PCD, Zilien, Spermien, Unfruchtbarkeit, DNAH5

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