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Identification of novel genes and mechanisms for PCD and male infertility

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Identificati nuovi geni responsabili della discinesia ciliare primaria e dell’infertilità maschile

La discinesia ciliare primaria (PCD, Primary Ciliary Dyskinesia) è una rara condizione genetica associata ad infezioni ricorrenti di polmoni e seni nasali. Alcuni ricercatori europei hanno svelato importanti meccanismi e varianti genetiche responsabili dell’infertilità maschile nei pazienti affetti da discinesia ciliare primaria.

Salute

La discinesia ciliare primaria è causata da mutazioni nei geni che controllano la struttura e la funzione delle ciglia. Le ciglia sono protuberanze piliformi sulla superficie delle cellule che eseguono un movimento a onda per eliminare le particelle e i batteri inalati. Una loro disfunzione rende gli individui più soggetti a infezioni dei polmoni, dei seni nasali e delle orecchie. Attualmente, sono state identificate mutazioni in oltre 50 geni come causa della discinesia ciliare primaria, eppure la malattia non viene spesso diagnosticata in modo sufficiente, con implicazioni per la gestione e il trattamento dei pazienti.

I determinanti genetici di infertilità maschile nei pazienti affetti da discinesia ciliare primaria

Le ciglia mobili e il flagello degli spermatozoi possiedono la stessa struttura modulare e ci si può quindi aspettare che una funzione ciliare compromessa possa essere anche fra le cause di infertilità maschile. Intrapreso con il supporto del programma di azioni Marie Skłodowska-Curie, il progetto PCDfert ha esaminato l’impatto delle mutazioni della discinesia ciliare primaria sullo sviluppo dello sperma. «Il nostro obiettivo era quello di studiare il ruolo delle strutture correlate alle ciglia nella fertilità maschile e identificare nuove varianti genetiche che provocano la discinesia ciliare primaria e l’infertilità maschile», spiega Anu Sironen, borsista del programma di azioni Marie Skłodowska-Curie. Per associare le mutazioni all’infertilità maschile, i ricercatori hanno raccolto campioni da pazienti britannici e finlandesi affetti da discinesia ciliare primaria, adottando un approccio di sequenziamento dell’intero esoma per verificare la presenza di varianti nella sequenza di DNA in geni correlati alle ciglia. Oltre ai sintomi respiratori e alle infezioni croniche, sono stati osservati e studiati i difetti nella struttura e nella motilità dello sperma. L’analisi strutturale e funzionale implicava difetti specifici ai geni responsabili dell’infertilità maschile nei pazienti affetti da discinesia ciliare primaria. Lo screening bioinformatico dei geni correlati alle ciglia nei dati di sequenziamento dell’intero esoma ha permesso di identificare mutazioni in HYDIN e CFAP300. Entrambi i geni codificano fattori coinvolti nella struttura e nella motilità ciliare, ma le mutazioni non vengono annoverate tra le cause della discinesia ciliare primaria altrove nel mondo. Al contrario, sembrano essere specifiche alla popolazione finlandese, il che suggerisce un’eredità unica della malattia per la discinesia ciliare primaria che deriva probabilmente da mutazioni limitate ad antenati nativi finlandesi. Sebbene questa conclusione richieda ulteriori indagini, si addice alla nota eredità finlandese della discinesia ciliare primaria, unica nel suo genere. L’analisi dello sperma in un’ampia coorte di persone affette da discinesia ciliare primaria nel Regno Unito ha identificato una grave carenza di sperma nei pazienti con mutazioni a carico di DNAH5. Tuttavia, il gene DNAH5, spesso interessato nei pazienti affetti da discinesia ciliare primaria, non è necessario per la spermatogenesi. Secondo Sironen, questa scoperta ha «evidenziato l’importanza non riconosciuta delle ciglia mobili nella fertilità maschile» e ha attirato con successo finanziamenti successivi per il progetto, elargiti dal Consiglio britannico di ricerca sulla biotecnologia e le scienze biologiche (BBSRC, Biotechnology and Biological Sciences Research Council). I ricercatori proseguiranno verificando l’esistenza di ciglia maschili situate nei dotti efferenti ed esaminandone il ruolo nella maturazione, nel rilascio e nella funzione dello sperma.

L’importanza dei risultati di PCDfert

Sironen si è occupata di coinvolgere e reclutare i pazienti attraverso il gruppo di supporto familiare per la discinesia ciliare primaria nel Regno Unito. La borsista del programma di azioni Marie Skłodowska-Curie ha presentato i dati di ricerca del progetto PCDfert alle famiglie interessate nel corso di alcune sessioni con domande e risposte sulla discinesia ciliare primaria e l’infertilità. «PCDfert ha rappresentato un importante punto di partenza per combinare le competenze relative alla ricerca sulle ciglia e sull’infertilità maschile e ciò ha permesso di istituire una rete collaborativa prima inesistente», sottolinea. I ricercatori sperano di risolvere molte problematiche legate all’infertilità maschile e svelare il ruolo delle ciglia nella produzione spermatica, nonché lo stato di fertilità dei pazienti affetti da discinesia ciliare primaria con diverse mutazioni. Oltre che ad alimentare la conoscenza fondamentale, i risultati di PCDfert fungono da base per la diagnosi genetica della discinesia ciliare primaria, migliorando il trattamento e la qualità di vita dei pazienti.

Parole chiave

PCDfert, discinesia ciliare primaria, ciglia, sperma, infertilità, DNAH5

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