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Targeting TGF-β activation, likely the core mechanism of immunosuppression by human regulatory T cells.

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Entfesselung der natürlichen Körperabwehr gegen Krebs

Ein EU-finanziertes Projekt hat eine neue Möglichkeit identifiziert, um das Immunsystem des Körpers bei der Bekämpfung von Krebs zu unterstützen. Die Therapie, die derzeit in klinischen Studien erprobt wird, könnte unsere Behandlungsmöglichkeiten für diese Krankheit verbessern.

Gesundheit

Unser Körper besitzt besondere Immunzellen, die sogenannten T-Lymphozyten, die uns maßgeblich dabei unterstützen, Infektionen zu bekämpfen. Ihre Funktionsweise besteht darin, Antigene, welche für gewöhnlich an der Oberfläche von virus- und bakterieninfizierten Zellen vorkommen, zu erkennen und unserem Körper das Signal zu geben, seine Abwehr hochzufahren. „Anfang der 1990er Jahre wurde entdeckt, dass diese sogenannten T-Zellen ebenfalls Antigene auf der Oberfläche von Tumorzellen erkennen können“, sagt Sophie Lucas, Projektkoordinatorin von TARG-SUP an der UCLouvain in Belgien. Dieses Projekt wurde durch den Europäischen Forschungsrat (ERC) unterstützt. „Das heißt, das Krebskranke in der Lage sind, Immunantworten gegen ihre eigenen Tumoren zu erzeugen.“ Diese Entdeckung hat den Weg zur Entwicklung von Immuntherapien geebnet, die sich das körpereigene Immunsystem zunutze machen, um Krebs zu bekämpfen. Zwar wurden auf diesem Gebiet bereits gewaltige Fortschritte erzielt, doch nicht alle erkrankten Personen sprechen auf die Behandlungen an. „Wir wissen, dass es nicht möglich ist, die antitumoralen T-Zell-Antworten bei allen Betroffenen zu verstärken“, fügt Lucas hinzu. „Eine Hypothese lautet, dass bestimmte spezialisierte T-Zellen – die regulatorischen T-Zellen oder ‚Tregs‘ – eine zu starke Wirkung haben und die Antitumoraktivität sogar hemmen können.“

Blockierung der immunsuppressiven Aktivität

Genau hier setzte das Projekt TARG-SUP an. Lucas wollte drei Fragen nachgehen: Hemmen Tregs tatsächlich die antitumoralen T-Zell-Antworten? Wenn ja, wie? Und lässt sich diese nachteilige Aktivität irgendwie blockieren? Das Projekt baute auf der früheren Laborarbeit der Forscherin auf. Durch eine Studie zu menschlichen Treg-Zellen, die in vitro in Kultur gehalten wurden, konnte ihr Team einen Mechanismus identifizieren, durch den Tregs die antitumorale T-Zell-Aktivität möglicherweise hemmen. Dabei sondern sie ein spezifisches Botenprotein namens TGF-beta ab, das eine immunsuppressive Funktion erfüllt. Und dafür benötigen sie an ihrer Oberfläche einen weiteren Proteinpartner namens GARP. „Unser Ziel bei diesem Projekt war es, diese Aktivität nachzuweisen, Antikörper zur Blockierung von GARP zu entwickeln und zu prüfen, ob sich die Immunsuppression durch Tregs dadurch verringern lässt“, merkt Lucas an. Diese Antikörper wurden als potenzielle therapeutische Wirkstoffe an Mäusen getestet. Das Projektteam wies nach, dass sie, in Kombination mit anderen immuntherapeutischen Ansätzen, die Mäuse tatsächlich dabei unterstützen könnten, Tumoren erfolgreich zu bekämpfen.

Potenzial für neue Therapien

Diese beeindruckenden Ergebnisse ebneten den Weg für die Erprobung von GARP-blockierenden Antikörpern in klinischen Studien am Menschen, die im März 2019 anliefen. Die erste klinische Studie der Phase I soll voraussichtlich im ersten Quartal 2022 abgeschlossen sein. „Aus der Phase-I-Studie werden wir einzig die Erkenntnis gewinnen, ob diese neue Therapie nicht vielleicht zu toxisch ist, um zur Phase II überzugehen“, erklärt Lucas. „Danach folgen dann schließlich die Phase-III-Studien.“ In dieser Phase wird ermittelt, ob die neue Therapie mindestens so wirksam ist wie Standardtherapien. Es wird zwar Jahre dauern, bis die neue Therapie zur Marktreife kommt, doch Lucas ist stolz darauf, wie schnell bedeutende Entdeckungen erzielt werden konnten. „Dieses ERC-Stipendium hat es mir wirklich ermöglicht, diese Forschungsarbeit rasch voranzubringen“, fügt sie hinzu. „Innerhalb von nur fünf Jahren konnten wir zeigen, dass unsere Hypothese über GARP richtig war – und zwar sogar so weit, dass wir nun potenzielle therapeutische Wirkstoffe an der Hand haben.“ Lucas hofft, dass diese harte Arbeit letztlich zur erfolgreichen Entwicklung einer wirksamen Immuntherapie führen wird. Die Blockierung der Immunsuppression durch Tregs wird Menschen mit Krebs dabei helfen, sich gegen diese Krankheit zu wehren, und könnte vielleicht Leben retten. „Ich hätte mir wirklich nicht mehr wünschen können, als in fünf Jahren so weit zu kommen“, sagt sie.

Schlüsselbegriffe

TARG-SUP, Krebs, Lymphozyten, T-Zellen, Tumor, Immuntherapien, Tregs, Antikörper

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