Scoperti i geni per la predisposizione del carcinoma mammario

Gli scienziati sono a conoscenza di un sottoinsieme di geni correlato al carcinoma mammario familiare. Tuttavia, tale associazione deve ancora essere stabilita in modo chiaro o esclusa per numerosi geni recentemente emersi. Il progetto FBC predisposition si propone di chiarire i dubbi rimanenti.

Salute

Tra tutte le donne colpite ogni anno dal carcinoma mammario, il 5 % - 10 % dei casi deriva direttamente da varianti geniche trasmesse da un genitore. Questo tipo di cancro è denominato carcinoma mammario familiare (FBC, familial breast cancer) ed è ancora poco conosciuto. I geni responsabili, sebbene inequivocabilmente presenti, rimangono sconosciuti in oltre il 60 % dei casi di questo tipo di carcinoma. Il progetto FBC predisposition (Unraveling novel Familial Breast Cancer (FBC) predisposition genes), sostenuto dal programma di azioni Marie Skłodowska-Curie, è stato istituito tenendo a mente questi casi. Il suo obiettivo è identificare nuovi geni e varianti che inducono la malattia nel carcinoma mammario familiare e impiegarli per migliorare il monitoraggio e l’assistenza delle pazienti. Claus Storgaard Sørensen, coordinatore del progetto condotto per conto dell’Università di Copenaghen, dal 2020 ha svolto lo screening di una coorte di pazienti affette da questo tipo di carcinoma, composta da 135 pazienti con insorgenza precoce della malattia, che ha portato a individuare 270 nuovi geni potenzialmente coinvolti nell’insorgenza del carcinoma mammario.

Perché gli esperti sono ancora incerti circa la predisposizione genetica della maggior parti dei casi di carcinoma mammario familiare? Cosa rende questi geni particolarmente difficili da individuare?

Claus Storgaard Sørensen: Sono in gioco due aspetti principali. In primo luogo, decine di geni funzionano insieme per limitare l’instabilità genomica e prevenire lo sviluppo dei tumori quali il carcinoma mammario familiare. Ogni gene codifica una proteina che comprende centinaia di amminoacidi. In via di principio, ogni singolo amminoacido può subire una mutazione in diversi modi (può essere mutato in altri amminoacidi, eliminato o duplicato). Tutto ciò comporta un numero molto elevato di possibili mutazioni, alcune delle quali sono neutrali e non manifestano alcun effetto negativo. Per tutte le mutazioni rilevate, dobbiamo condurre esperimenti di precisione per capire se sono dannose per le pazienti. Si tratta di un incarico enorme che interessa decine di migliaia di mutazioni. Secondariamente, BRCA1 e BRCA2 sono i due geni meglio caratterizzati responsabili del carcinoma mammario familiare, in cui è noto che numerose mutazioni predispongono a questo tipo di carcinoma. Tuttavia, le mutazioni di BRCA1 e BRCA2 si verificano solo in una minoranza dei casi di carcinoma mammario familiare (spesso si stima che rappresentino circa il 15 % dei casi). Pertanto, ora dobbiamo individuare i geni rimanenti che finora sono riusciti a eludere i nostri tentativi di ricerca. Questi nuovi geni vengono mutati con minore frequenza e ciò si traduce in una maggiore difficoltà nell’individuarli.

In che modo il vostro progetto supera tali difficoltà e cosa rende il vostro approccio particolarmente innovativo?

Abbiamo raggruppato una coorte unica di donne con meno di 33 anni, affette da insorgenza precoce del carcinoma mammario senza mutazioni in BRCA1 e BRCA2. In tutte queste pazienti la predisposizione genetica è molto marcata, ma i medici non sono stati in grado di individuare la causa. Il sequenziamento di nuova generazione di campioni ematici ha identificato mutazioni in diversi geni che potrebbero comportare una predisposizione. Concretamente, ciò significa che queste donne possono avere ereditato varianti in nuovi geni che predispongono al carcinoma mammario familiare. Abbiamo approfondito l’eventualità per cui i geni evidenziati siano coinvolti nella manutenzione del genoma. Ciò avviene tramite l’impiego di screening paralleli in linee cellulari umane, dove inibiamo tutti i potenziali geni responsabili del carcinoma mammario familiare. Questo ha fornito una lista di nuovi geni legati a questo tipo di carcinoma che contribuiscono a promuovere la stabilità del genoma.

A proposito di risultati, qual è il risultato più importante finora conseguito dal progetto?

Il risultato principale è che ora abbiamo confermato le modalità con cui i nuovi presunti geni per la predisposizione contribuiscono a mantenere l’integrità del genoma o, in altri termini, ostacolano un passaggio fondamentale nello sviluppo del carcinoma.

Avete già individuato specifici geni per la predisposizione? Ci può dire di più su questi geni?

La ricerca è ancora in corso, ma posso già confermarle che i risultati sono molto promettenti. Ci aspettiamo che diversi geni siano davvero correlati alla predisposizione del carcinoma mammario familiare.

Che risultati dovete ancora ottenere prima della conclusione del progetto?

Dobbiamo caratterizzare il meccanismo di funzione di questi nuovi geni, poiché non siamo sicuri di come funzionino all’interno delle cellule per promuovere la stabilità del genoma. Inoltre, dobbiamo stabilire se le mutazioni individuate nella nostra coorte mostrano una funzionalità ridotta, in altre parole, se le cellule che esprimono i geni mutati sono inclini all’instabilità genomica.

Quali sarebbero i benefici finali della vostra ricerca per le pazienti?

Il nostro progetto individuerà nuovi soppressori tumorali che forniranno strumenti per la diagnosi precoce e la consulenza. I nostri risultati sono inoltre promettenti per i trattamenti mirati contro il cancro, poiché svariati geni per la predisposizione del carcinoma mammario familiare proteggono le cellule dalle terapie oncologiche. Pertanto, quando questi particolari geni sono disattivati dalle mutazioni, possiamo impiegare i trattamenti mirati sfruttando questa vulnerabilità specifica del carcinoma.

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