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Generating a targeted, brain-permeable and stable polymeric nanoparticle for systemic gene delivery to glioblastoma

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Hirnkrebs: Vielversprechende neue Therapie mit Nanopartikeln

Derzeit verfügbare Therapien gegen das Glioblastom (Glioblastoma multiforme) – die häufigste Form von Hirnkrebs, die außerdem am häufigsten tödlich endet – sind erschreckend unwirksam. TargetGBM hat eine Nanotherapie entwickelt, die die Blut-Hirn-Schranke überwinden und Tumorzellen in vitro selektiv angreifen kann.

Gesundheit

Menschen, die unheilbar an einem Glioblastom leiden, sterben an rezidiven Tumoren. Diese wachsen aus Zellen, die den jeweiligen ersten Behandlungszyklus unbeschadet überstanden hatten. Derzeit behandelt man mit Neurochirurgie, gefolgt von Bestrahlung und Gabe des Wirkstoffs Temozolomid. Doch wenn der Krebs zu tief in das gesunde Hirngewebe vordringt, kann er chirurgisch nicht mehr vollständig entfernt werden. Außerdem sorgt die Blut-Hirn-Schranke dafür, dass die Chemotherapie nicht bis in die verbliebenen Zellen vordringen kann, aus denen sich neue Tumore bilden. Das EU-finanzierte Projekt TargetGBM hat eigene Nanopartikel entwickelt: mit einer speziellen Beschichtung, die dafür sorgt, dass sie nicht in andere, unerwünschte Zellen gelangen; und mit Molekülen, die selektiv Tumorzellen anpeilen können. Vor allem können diese Nanopartikel in Zellen in der Blut-Hirn-Schranke eindringen und also potenziell auch die Schranke selbst überwinden. „Wenn wir unsere Ergebnisse an Mäusen validieren können, wäre diese Behandlung ein wichtiger Schritt auf dem Weg zu einer effizienten Heilung von Hirnerkrankungen, also auch Tumoren“, so Salvador Borrós, Projektkoordinator der Gastgebereinrichtung IQS.

Gezielte Nanotherapie

Nach einem neurochirurgischen Eingriff übrig gebliebene Krebszellen werden mit Chemotherapie behandelt. Dabei werden aber nicht alle erkrankten Zellen erreicht und es kommt häufig zu Komplikationen. Eine intravenöse Behandlung könnte im Gegensatz dazu die verbliebenen Tumorzellen erreichen, sofern sie denn die Blut-Hirn-Schranke überwinden kann. Zielgerichtete nicht virale Transportsysteme zeigen nachweislich Potenzial, Therapeutika über biologische Schranken hinweg zu tragen – und zwar mit reduzierten Nebenwirkungen, da sie nur erkrankte Zellen angreifen. Das Team von TargetGBM hat ein Nanosystem entwickelt, das einen Wirkstoff in Form von genetischem Material selektiv in die Zielzellen eintragen kann. Doch gerade die Fähigkeit von Nanopartikeln, genetisches Material zu verpacken – nämlich die positive Ladung des Polymers – sorgt auch dafür, dass sie in jede mögliche Zelle eindringen können. Daher musste das Team eine Beschichtung entwickeln, die das verhindert. Nachdem das gelungen war, mussten neue Moleküle aufgebaut werden, die die Nanopartikel so steuern können, dass diese ausschließlich Tumorzellen angreifen. Diese Peilungsmoleküle aus Peptiden und Antikörpern wurden dann an die Oberfläche der Nanopartikel geheftet. Die Ergebnisse aus ersten Tests waren vielversprechend. „Wir haben beobachtet, dass die beschichteten Nanopartikel dank der Peilungsmoleküle weniger häufig in nicht gewünschte Zellen vordrangen, aber dafür mit hoher Effizienz in die Zielzellen. Die Nanopartikel können auch in Zellen in der Blut-Hirn-Schranke eindringen – der erste Schritt, um diese Barriere auch überwinden zu können“, ergänzt Benjamí Oller-Salvia, ehemaliger Stipendiat und Hauptforscher des Projekts.

Adaptierbare modulare Methodik

Die Ergebnisse aus TargetGBM fügen sich ideal in die Prioritäten der Europäischen Kommission ein. Denn dazu gehören Gesundheit, einschließlich der Behandlung von Krebs, als zentrale gesellschaftliche Herausforderung sowie Biotechnologie, einschließlich Gentherapie und Nanotechnologie, als Schlüsseltechnologie. „Die Ergebnisse sind zwar vielversprechend, doch noch sind wir von einer finalen Anwendung weit entfernt. Momentan arbeiten wir daran, die Nanoformulierungen so zu optimieren, dass sie Krebsstammzellen angreifen – also die Zellen, die den gängigen Behandlungen am leichtesten widerstehen und für Tumorrezidive verantwortlich sind. Wenn wir an Mäusen ermutigende Ergebnisse erzielen, werden wir Investitionen für präklinische Studien einwerben“, erklärt Oller-Salvia. Das Team will mehrere seiner selbst entwickelten Komponenten kommerziell schützen und möglicherweise vermarkten, darunter die Beschichtung, der Peilungsmoleküle und die Methode zur Verankerung der Moleküle an den Nanopartikeln. Neben einer besseren Behandlung des Glioblastoms könnte man das modulare nanobiotechnologische System des Projekts ganz oder in Teilen nutzen, um andere Arten von Krebs oder sogar völlig andere Erkrankungen zu behandeln. Die Arbeiten im Rahmen von TargetGBM wurden von den Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen unterstützt und haben bereits die Finanzierung für ein neues Forschungsprogramm am IQS unter Leitung von Oller-Salvia gesichert, das sich mit Nano- und Biotherapeutika zum gezielten Angreifen von Proteinen befasst.

Schlüsselbegriffe

TargetGBM, Gioblastoma multiforme, Glioblastom, Gehirn, Krebs, Nano-, Nanotechnologie, Chemotherapie, Blut-Hirn-Schranke, Tumor, genetisch, Zellen

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