Kindliche Sarkome durch neue Instrumente besser verstehen und behandeln
Sarkome sind bösartige Tumoren, die in Knochen oder im Bindegewebe entstehen. Sie kommen bei Erwachsenen vor, treten jedoch häufiger bei Kindern und jungen Erwachsenen auf. „Es gibt viele Herausforderungen bei der Behandlung dieser Art von Tumoren“, erklärt die PedSarc-Projektkoordinatorin, Ana Banito vom Deutschen Krebsforschungszentrum. „Zum einen gibt es viele verschiedene Unterarten. Was bei einer Unterart anschlägt, ist für eine andere möglicherweise nicht geeignet.“ Außerdem kommen die einzelnen Unterarten recht selten vor, sodass es lange Zeit schwierig war, ausreichend Proben und Daten zusammenzutragen. Daher war es bisher kaum möglich, die molekularen Pfade nachzuvollziehen, die das Wachstum von Sarkomen antreiben. In dem vom Europäischen Forschungsrat finanzierten Projekt PedSarc wurden diese Herausforderungen angegangen. „Wir verfolgten zwei Hauptziele“, sagt Banito. „Zum einen wollten wir verstehen, wie bestimmte genetische Veränderungen Sarkomen verursachen. Und zweitens wollten wir flexiblere Mausmodelle gestalten, mit denen wir spezifische biologische Hypothesen und therapeutische Strategien testen können.“
Spezifische genetische Veränderungen erkannt
Auf molekularer Ebene verwendete die Arbeitsgruppe verschiedene Instrumente – wie das CRISPR für Genomeditierung –, um die Genregulierung und Geninaktivierung zu untersuchen. So wurden spezifische Genfusionen erkannt, die bei der Entwicklung kindlicher Sarkomen eine Rolle spielen könnten. Die Arbeit zu einem spezifisches Protein, SS18-SSX, stellt einen bedeutenden Durchbruch dar. Dieses Protein verursacht synoviales Sarkome, die zweithäufigsten bösartigen Weichteilsarkome bei Kindern und jungen Erwachsenen. Banito und ihre Arbeitsgruppe konnten die molekularen Mechanismen der Interaktion zwischen Protein und Gen identifizieren, über die das Protein spezifische Gene regulieren und das Krebswachstum anregen kann. „Jetzt müssen wir herausfinden, wie wir diesen Mechanismus stören, indem wir die Interaktionen durchbrechen“, fügt Banito hinzu.
Spezifische therapeutische Strategien testen
Die Arbeitsgruppe von PedSarc arbeitete auch an der Entwicklung neuer Methoden zur Untersuchung von Sarkomen in Vivo. Zu diesem Zweck wurde bei Mäusen eine neue Methode konzipiert, um Transposon-Vektoren in Muskelgewebe einzuführen. Diese DNS-Fragmente regulieren die Integration bestimmter mutierter Gene in das Genom. Mittels kleiner elektrischer Impulse konnte die Arbeitsgruppe diese Fragmente einfügen und so die Aktivierung einer Genfusion in normalen Zellen nachbilden. So konnten sie aufdecken, ob und wie diese Fusionen Sarkomen verursachen. „Die Gestaltung des Mausmodells in diesem Projekt war besonders innovativ“, berichtet Banito. „Mit dem Modell konnten wir verschiedene genetische Veränderungen in Mäusen mit intaktem Immunsystem schnell testen und sie möglicherweise als Modell für die Erprobung neuer Behandlungen, einschließlich Immuntherapien, verwenden. Wir arbeiten derzeit an einem Artikel, in dem diese Modelle vorgestellt werden. Dieser wird der Forschungsgemeinschaft als Ressource zur Verfügung gestellt.“
Neue Möglichkeiten zur Bekämpfung von Sarkomen
Banito ist der Ansicht, dass durch den zweistufige Ansatz des Projekts – die Rolle genetischer Veränderungen beim Sarkomwachstum zu erforschen und flexiblere Mäusemodelle zu entwickeln – dazu beigetragen wurde, die Entstehung von Sarkomen zu erklären. Sie hofft, dass anhand der Projektergebnisse letztendlich neue Behandlungen aufkommen werden, die Vorteile für Betroffene bieten. Bei synovialen Sarkomen konnte durch das Projekt bereits ein wichtiger molekularer Mechanismus als Ziel für neue Therapien bestimmt werden. Mit den neuen Mausmodellen sollte es auch möglich sein, weitaus mehr Behandlungsstrategien zu testen und mehr Fragen zu Sarkomen zu beantworten. „Unsere Mausmodelle werden bereits zum Testen von Immuntherapien eingesetzt, und wir wollen sie in weiteren Studien verwenden, um zusätzliche therapeutische Strategien zu erproben“, erklärt Banito. „Wir sind noch weit davon entfernt, Therapien für alle Unterarten von Sarkomen zu finden, aber wir haben jetzt mehr Mittel, um diese Herausforderung zu meistern.“
Schlüsselbegriffe
PedSarc, kindlich, Sarkom, Tumoren, Krebs, Gene, Proteine, Immuntherapien
