El descubrimiento de nuevas funciones de los neurogliocitos arroja luz sobre las enfermedades neurodegenerativas
Las células encefálicas de los mamíferos son principalmente las neuronas y los neurogliocitos. Esta compleja red de neuronas se comunica enviando señales a lo largo de unas fibras nerviosas delgadas denominadas axones. La velocidad a la que los axones conducen los impulsos eléctricos se amplifica mediante una envoltura aislante grasa denominada mielina. El equipo del proyecto MyeliNANO, que recibió el apoyo del Consejo Europeo de Investigación, quería comprender mejor la contribución de los neurogliocitos especializados que producen la mielina, denominados oligodendrocitos, al procesamiento de la información del encéfalo. «Nuestros experimentos con nuevos ratones transgénicos sugieren que una de las funciones clave de los oligodendrocitos no es solo acelerar la transmisión de los impulsos eléctricos, sino también, y puede que más importante, ofrecer soporte metabólico a los axones —declara Klaus-Armin Nave, coordinador del proyecto—. Este descubrimiento es pertinente para la esclerosis múltiple, pero también para trastornos neuronales como la enfermedad de Alzheimer». El trabajo del proyecto ha dado lugar a varias publicaciones en revistas científicas y otras están siendo examinadas o revisadas. Al mismo tiempo, sus resultados se ha difundido en grandes conferencias, como en un Simposio Nobel sobre la mielina, en Estocolmo, y en el congreso de la Sociedad Europea de Neuroquímica, en la cual Nave pronunciará una conferencia plenaria a finales de este año en San Petersburgo.
Modelos murinos hipomórficos
El equipo modificó genéticamente a ratones para que los oligodendrocitos de su prosencéfalo no pudiera producir mielina, pero sí seguir prestando soporte metabólico a los axones. Esto se logró modificando genéticamente las células madre prosencéfalicas comunes de las neuronas y los neurogliocitos con los elementos reguladores del gen Emx para expresar un gen de recombinasa bacteriana, que desactiva un gen esencial para la formación de la mielina. Como los oligodendrocitos de la médula espinal y el cerebelo todavía están mielinizados normalmente, se pudieron observar comportamientos dependientes del movimiento, como la navegación, y determinar así los efectos de la desmielinización en el prosencéfalo sobre las funciones encefálicas superiores, como el aprendizaje y la memoria. «Curiosamente, la ausencia de mielina en el prosencéfalo no repercutió en el comportamiento del ratón tal y como se esperaba. Incluso los ensayos especializados no revelaron una gran pérdida de función cognitiva, lo cual sugiere que el deterioro cognitivo en los seres humanos relacionado con la pérdida de mielina es improbable que se deba a la ralentización de los impulsos eléctricos, sino más bien a un metabolismo deficiente que bloquea la conducción», explica Nave. Para estudiar el efecto del neuroenvejecimiento, que incluye el envejecimiento de la mielina, sobre la enfermedad de Alzheimer, el equipo analizó los depósitos de amiloide en el encéfalo de ratones transgénicos con esta enfermedad. Se cruzaron ratones 5XFAD con un linaje de ratones mutantes de mielina que presentaban un envejecimiento prematuro de la mielina de la sustancia blanca, debido a la falta de proteínas específicas de la mielina, lo cual deteriora la integridad axonal y provoca neuroinflamación. El resultado, tal y como indicaba la hipótesis, fueron síntomas parecidos a los del Alzheimer de inicio temprano, documentados con un método novedoso de histopatología de todo el encéfalo que utiliza microscopía de lámina de luz. «La amiloidosis, característica distintiva de la enfermedad de Alzheimer, parece estar vinculada a la insuficiencia de los oligodendrocitos envejecidos de mantener la mielina y la integridad neuronal. La mielina envejecida también parece dificultar que los microgliocitos eliminen las placas amiloides recién formadas», resume Nave. Nuevos experimentos con ratones hipomielinizados cuestionaron la teoría de que la degeneración axonal en la esclerosis múltiple se deba únicamente a la pérdida de mielina. El equipo determinó que, en los modelos murinos de esclerosis múltiple, el daño en los axones era más frecuente en las fibras nerviosas mielínicas que en las amielínicas. «Esto sugiere que la incapacidad de los oligodendrocitos dañados de prestar soporte a los axones mielinizados es fundamental; probablemente porque los nanocanales a través de los cuales los oligodendrocitos proporcionan nutrientes esenciales a los axones están destruidos», añade Nave. Mediante técnicas de microscopía electrónica y modelización tridimensional, el equipo reconstruyó este sistema de nanocanales para poder visualizarlo. «Nuestro trabajo cambia la forma en que concebimos los neurogliocitos mielinizadores y las mielinopatías. Es excepcional descubrir una nueva función celular que sea pertinente para enfermedades de los seres humanos», concluye Nave.
Palabras clave
MyeliNANO, mielina, neurona, glial, encéfalo, axón, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, neurodegenerativo, oligodendrocitos, metabólico
