La découverte d’une nouvelle fonction des cellules gliales met en lumière les maladies neurodégénératives
Les cellules du cerveau des mammifères se composent principalement de neurones et de cellules gliales. Le réseau complexe de neurones communique en envoyant des signaux le long de fines fibres nerveuses appelées axones. La vitesse à laquelle les axones conduisent ces impulsions électriques est renforcée par une gaine isolante grasse appelée myéline. Le projet MyeliNANO, soutenu par le Conseil européen de la recherche, visait à mieux comprendre la contribution des cellules gliales spécialisées dans la fabrication de la myéline, appelées oligodendrocytes, au traitement de l’information dans le cerveau. «Nos expériences avec de nouvelles souris transgéniques suggèrent que les oligodendrocytes n’ont pas seulement comme rôle clé d’accélérer la transmission des impulsions électriques mais, peut-être plus important encore, de soutenir métaboliquement les axones», explique Klaus-Armin Nave, coordinateur du projet. «Cette découverte est pertinente pour la sclérose en plaques, mais aussi pour les troubles neuronaux comme la maladie d’Alzheimer.» Le projet a donné lieu à un certain nombre de publications dans des revues, et d’autres sont en cours d’examen et/ou de révision, ainsi qu’à une diffusion lors de conférences majeures, notamment le symposium Nobel sur la myéline à Stockholm et la société européenne de neurochimie, où Klaus-Armin Nave prononcera également un discours liminaire plus tard dans l’année à Saint-Pétersbourg.
Modèles de souris hypomorphes
L’équipe a modifié génétiquement des souris pour que les oligodendrocytes de leur cerveau antérieur ne puissent pas fabriquer de myéline mais puissent continuer à soutenir les axones sur le plan métabolique. Pour ce faire, elle a ciblé génétiquement les cellules souches communes des neurones et de la glie du cerveau antérieur, en utilisant les éléments régulateurs du gène Emx1, afin qu’elles expriment un gène bactérien recombinase qui désactive un gène essentiel à la formation de la myéline. Les oligodendrocytes de la moelle épinière et du cervelet étant toujours myélinisés normalement, les comportements dépendant du mouvement, comme la navigation, ont pu être observés afin de déterminer l’impact de la perte de myélinisation du cerveau antérieur sur les fonctions cérébrales supérieures, comme l’apprentissage et la mémoire. «De manière surprenante, l’absence de myéline dans le cerveau antérieur n’a pas eu l’impact attendu sur le comportement des souris. Même les tests spécialisés n’ont pas révélé de perte majeure de la fonction cognitive. Cela suggère que le déclin cognitif chez l’homme lié à la perte de myéline n’est probablement pas dû à un ralentissement des impulsions électroniques mais plutôt à un métabolisme axonal compromis qui bloque la conduction», explique Klaus-Armin Nave. Pour étudier l’effet du vieillissement du cerveau, y compris le vieillissement de la myéline, sur la maladie d’Alzheimer, l’équipe a analysé le dépôt amyloïde dans le cerveau de souris transgéniques atteintes de cette maladie. Des souris 5XFAD ont été croisées avec une souche mutante de la myéline présentant un vieillissement prématuré de la myéline de la matière blanche du cerveau, en raison d’un manque de protéines spécifiques de la myéline entraînant une perte d’intégrité axonale et une neuroinflammation. Le résultat, comme prévu, a été l’apparition plus précoce de symptômes semblables à ceux de la maladie d’Alzheimer, documentés par une nouvelle méthode d’histopathologie du cerveau entier, utilisant la microscopie à nappe de lumière. «L’amylose, caractéristique de la maladie d’Alzheimer, semble liée à l’incapacité des oligodendrocytes vieillissants à maintenir l’intégrité de la myéline et des neurones. Le vieillissement de la myéline semble également empêcher les cellules microgliales d’éliminer les plaques amyloïdes nouvellement formées», résume Klaus-Armin Nave. D’autres expériences menées sur des souris hypomyélinisées ont remis en question la théorie selon laquelle la dégénérescence axonale dans les lésions de sclérose en plaques est simplement due à la perte de myéline. L’équipe a constaté, dans des modèles murins atteints de sclérose en plaques, que les lésions axonales étaient plus fréquentes dans les fibres nerveuses myélinisées que dans les fibres non myélinisées. «Cela suggère que c’est l’incapacité des oligodendrocytes lésés à soutenir les axones myélinisés qui est cruciale; vraisemblablement parce que les nanocanaux par lesquels les oligodendrocytes fournissent des nutriments essentiels aux axones sont détruits», ajoute Klaus-Armin Nave. À l’aide de techniques de microscopie électronique et de modélisation 3D, l’équipe a reconstruit ce système de nanocanaux pour le visualiser. «Notre travail change notre façon de penser quant aux cellules gliales myélinisantes et aux maladies liées à la myéline. Il est rare de découvrir une nouvelle fonction cellulaire pertinente pour les maladies humaines», conclut Klaus-Armin Nave.
Mots‑clés
MyeliNANO, myéline, neurone, gliale, cerveau, axone, maladie d’Alzheimer, sclérose en plaques, neurodégénérative, oligodendrocytes, métabolique
