Odkrycie nowej funkcji komórek glejowych rzuca światło na choroby neurodegeneracyjne
Komórki mózgowe ssaków składają się głównie z neuronów oraz komórek glejowych(odnośnik otworzy się w nowym oknie). Złożona sieć neuronów komunikuje się poprzez wysyłanie sygnałów wzdłuż cienkich włókien nerwowych zwanych aksonami. Szybkość, z jaką aksony przewodzą takie impulsy elektryczne, zwiększa się dzięki tłuszczowej powłoce izolacyjnej zwanej mieliną(odnośnik otworzy się w nowym oknie). Badacze z projektu MyeliNANO, wspieranego przez Europejską Radę ds. Badań Naukowych(odnośnik otworzy się w nowym oknie), chcieli lepiej zrozumieć wkład wyspecjalizowanych komórek glejowych wytwarzających mielinę, zwanych oligodendrocytami(odnośnik otworzy się w nowym oknie), w proces przetwarzania informacji z mózgu. „Nasze eksperymenty z nowymi transgenicznymi myszami sugerują, że kluczową rolą oligodendrocytów jest nie tylko przyspieszanie przesyłania impulsów elektrycznych, ale też, co może nawet ważniejsze, metaboliczne wspieranie aksonów”, opowiada Klaus-Armin Nave, koordynator projektu. „Odkrycie to jest ważne dla badań nad stwardnieniem rozsianym, jak również nad zaburzeniami neuronalnymi, takimi jak choroba Alzheimera”. W ramach projektu opracowano kilka publikacji w czasopismach(odnośnik otworzy się w nowym oknie). Dodatkowe prace są obecnie recenzowane lub weryfikowane. Ponadto wyniki projektu omawiane są podczas najważniejszych konferencji, w tym Noblowskiego Sympozjum dotyczącego mieliny(odnośnik otworzy się w nowym oknie) w Sztokholmie oraz konferencji Europejskiego Stowarzyszenia na rzecz Neurochemii(odnośnik otworzy się w nowym oknie). Nave wygłosi też w tym roku referat przewodni na konferencji w Petersburgu(odnośnik otworzy się w nowym oknie).
Hipomorficzne mysie modele
Zespół zmodyfikował genetycznie myszy, tak by ich oligodendrocyty w przodomózgowiu nie mogły wytwarzać mieliny, ale nadal wspierały aksony metabolicznie. Udało się to osiągnąć poprzez genetyczną modyfikację wspólnych komórek macierzystych neuronów i gleju w przodomózgowiu z wykorzystaniem elementów regulacyjnych genu Emx1. Umożliwiła ona wywołanie ekspresji genu bakteryjnej rekombinazy(odnośnik otworzy się w nowym oknie), który dezaktywuje ważny gen odpowiedzialny za tworzenie się mieliny. Ponieważ oligodendrocyty w rdzeniu kręgowym i móżdżku nadal wytwarzały mielinę, można było obserwować zachowania zależne od ruchu, takie jak poruszanie się w przestrzeni, aby określić wpływ braku mielinizacji w przodomózgowiu na wyższe funkcje mózgu, takie jak uczenie się i pamięć. „Co zaskakujące, brak mieliny w przodomózgowiu nie wpłynął na zachowania myszy w oczekiwany sposób. Nawet specjalistyczne testy nie wykazały znaczącej utraty funkcji poznawczych. Sugeruje to, że zaburzenie funkcji poznawczych u ludzi powiązane z utratą mieliny prawdopodobnie nie wynika ze spowolnienia impulsów elektrycznych, ale raczej z zaburzonego metabolizmu aksonów, który blokuje przewodzenie”, wyjaśnia Nave. Aby zbadać wpływ starzenia się mózgu (w tym starzenia się mieliny) na chorobę Alzheimera, zespół przeanalizował odkładanie się depozytów amyloidu w mózgach transgenicznych myszy z tą chorobą. Myszy 5XFAD(odnośnik otworzy się w nowym oknie) skrzyżowano z myszami z mutacją mielinową, wykazującymi przedwczesne starzenie się mieliny istoty białej mózgu z uwagi na brak określonych białek mielinowych powodujący utratę integralności aksonów oraz zapalenie nerwów. Wynikiem tych działań, zgodnie z hipoteza badaczy, było wcześniejsze pojawienie się objawów przypominających chorobę Alzheimera, udokumentowane z użyciem nowatorskiej histopatologii(odnośnik otworzy się w nowym oknie) całego mózgu opartej na mikroskopii oświetlenia płaszczyznowego(odnośnik otworzy się w nowym oknie). „Amyloidoza, znak rozpoznawczy choroby Alzheimera, wydawała się mieć związek z faktem, że starzejące się oligodendrocyty nie są w stanie utrzymać poziomu mieliny i integralności neuronalnej. Starzejąca się mielina również zdaje się utrudniać usuwanie nowo powstałych płytek amyloidowych przez komórki mikrogleju”, podsumowuje Nave. Dodatkowe eksperymenty z hipomielinowymi myszami podważyły teorię zakładającą, że degeneracja aksonów w zmianach związanych ze stwardnieniem rozsianym wynika jedynie z utraty mieliny. Analizując mysie modele stwardnienia rozsianego, zespół odkrył, że uszkodzenie aksonów było znacznie powszechniejsze w przypadku włókien nerwowych z mieliną niż w przypadku włókien bez mieliny. „Sugeruje to, iż kluczowy jest fakt, że uszkodzone oligodendrocyty nie wspierają aksonów z mieliną(odnośnik otworzy się w nowym oknie), przypuszczalnie dlatego, że nanokanały, poprzez które oligodendrocyty przekazują aksonom niezbędne składniki odżywcze, są zniszczone”, dodaje Nave. Wykorzystując techniki mikroskopii elektronowej oraz modelowanie 3D, zespół projektu zrekonstruował taki system nanokanałów na potrzeby wizualizacji. „Nasza praca zmienia sposób, w jaki myślimy o mielinujących komórkach gleju oraz chorobach związanych z mieliną. Rzadko odkrywa się nową funkcję komórkową istotną dla chorób, na które zapadają ludzie”, podsumowuje Nave.
