Prédisposition génétique aux infections bactériennes
S. aureus est un agent pathogène qui peut entraîner différentes manifestations cliniques. Bien qu’il cause généralement des infections courantes et superficielles, certaines personnes souffrent d’infections graves et mortelles. Il n’existe aucun vaccin, et le traitement des infections peut s’avérer complexe en raison de l’émergence de souches résistantes aux médicaments comme S. aureus résistant à la méticilline (SARM).
Prédisposition génétique aux infections à S. aureus
Certains facteurs de risque prédisposent à de graves infections à S. aureus, mais ne peuvent collectivement expliquer que quelques cas. C’est pourquoi, des scientifiques du projet HGB-StIC ont cherché à déterminer les facteurs génétiques sous-jacents susceptibles de prédisposer des personnes autrement en bonne santé à une grave maladie staphylococcique. Cette recherche a été entreprise avec le soutien du programme Actions Marie Skłodowska-Curie (MSCA). «Confrontée au défi de la résistance aux antimicrobiens, notre société doit adopter une approche innovante qui fusionne la pratique clinique et les sciences fondamentales», explique Andras Spaan, titulaire d’une bourse de recherche MSCA. Andras Spaan et son équipe entendaient décortiquer la base génétique humaine de graves infections bactériennes ainsi que les interactions hôte-agent pathogène aux niveaux moléculaire, cellulaire, tissulaire et de l’ensemble de l’organisme. Pour ce faire, ils ont intégré des stratégies génétiques humaines de pointe à des études fonctionnelles approfondies.
OTULIN: une enzyme active dans l’immunité
Andras Spaan a procédé à un dépistage de l’homogénéité génétique dans une cohorte de patients atteints d’une maladie staphylococcique mortelle inexpliquée. L’équipe a découvert un enrichissement à l’échelle du génome en termes de variants hétérozygotes de l’OTULIN chez des patients atteints d’une maladie staphylococcique grave. L’OTULIN est une enzyme codée par un gène situé sur le chromosome 5p. C’est un régulateur négatif de la voie de signalisation NF-κB qui agit sur les réponses immunitaires innées et acquises, modérant les réponses inflammatoires. Les mutations bialléliques de l’OTULIN entraînent l’apparition précoce d’une maladie auto-inflammatoire. Les patients portant des mutations hétérozygotes d’OTULIN décrites par Andras Spaan souffraient de nécrose cutanée ou pulmonaire mortelle. Leur maladie avait généralement été déclenchée par des infections à S. aureus et était survenue à partir de leur adolescence.
L’OTULIN, nouveau facteur déterminant de la maladie staphylococcique
La perte d’une copie fonctionnelle du gène OTULIN mène à une situation appelée haplo-insuffisance où la quantité d’enzyme produite par le gène fonctionnel ne suffit pas. D’après l’étude menée par Andras Spaan, les personnes atteintes d’une maladie génétique connue comme le syndrome 5p- (ou Cri-du-chat) pourraient être exposées au même risque. Les chercheurs ont constaté que des sous-ensembles de leucocytes sanguins chez les patients atteints d’haplo-insuffisance d’OTULIN n’étaient pas affectés. Étonnamment, ils ont découvert que l’haplo-insuffisance d’OTULIN perturbe l’immunité intrinsèque des cellules non-hématopoïétiques face au facteur de virulence de l’alpha-toxine staphylococcique. Toutes les personnes atteintes d’haplo-insuffisance d’OTULIN ne contracteront pas d’infections graves. Leurs niveaux d’anticorps naturellement induits neutralisant l’alpha-toxine pourraient être élevés et ainsi les protéger grâce à un mécanisme compensatoire. «Notre échec global croissant à traiter les infections pourrait effectivement signifier la fin de la médecine moderne telle que nous la connaissons. Des études génétiques réalisées sur des patients atteints de maladies infectieuses graves permettront de mieux comprendre cette prédisposition à un niveau moléculaire et nous aideront à identifier des stratégies innovantes et personnalisées afin de traiter les maladies infectieuses», conclut Andras Spaan.
Mots‑clés
HGB-StIC, S. aureus, OTULIN, haplo-insuffisance, immunité, alpha-toxine