La predisposizione genetica alle infezioni batteriche
Lo stafilococco aureo è un agente patogeno in grado di determinare svariate manifestazioni cliniche. Sebbene questo batterio provochi solitamente infezioni comuni e superficiali, per alcune persone esse possono risultare gravi e potenzialmente letali. Non è disponibile alcun vaccino e il trattamento delle infezioni può essere complesso a causa della comparsa di ceppi resistenti ai farmaci, ad esempio lo stafilococco aureo resistente alla meticillina (MRSA, methicillin-resistant S. aureus).
La predisposizione genetica alle infezioni da S. aureus
Nonostante si sappia che alcuni fattori di rischio predispongono a gravi infezioni da S. aureus, congiuntamente essi spiegano solo un numero limitato di casi. Pertanto, gli scienziati impegnati nel progetto HGB-StIC hanno concentrato l’attenzione sulla determinazione dei fattori genetici sottostanti che potrebbero predisporre individui in condizioni di salute a una forma grave di malattia da stafilococco. La ricerca è stata intrapresa con il sostegno del programma di azioni Marie Skłodowska-Curie (MSCA). «La sfida dinanzi alla nostra società costituita dalla resistenza agli antimicrobici richiede un approccio che coniughi in modo innovativo la pratica clinica e le scienze fondamentali», sottolinea Andras Spaan, borsista MSCA. Spaan e il suo team si sono prefissi di analizzare la base genetica umana di infezioni batteriche gravi e di svelare le interazioni ospite-patogeno a livello molecolare, cellulare, tissutale e dell’intero organismo. A tal fine, i ricercatori hanno integrato strategie di genetica umana all’avanguardia con studi funzionali approfonditi.
OTULIN: un enzima con un ruolo attivo nell’immunità
Spaan ha sottoposto a screening una coorte di pazienti affetti inspiegabilmente da malattia da stafilococco potenzialmente letale allo scopo di individuare un’eventuale omogeneità genetica. La squadra ha scoperto un’abbondante presenza nell’intero genoma di varianti eterozigoti dell’enzima OTULIN in pazienti con malattia da stafilococco grave. Tale enzima, codificato da un gene localizzato nel cromosoma 5p, è un regolatore negativo della via di segnalazione NF-κB che agisce sulle risposte immunitarie innate e adattative, effettuando una mediazione delle risposte infiammatorie. Le mutazioni bialleliche di OTULIN possono provocare l’insorgenza precoce della patologia autoinfiammatoria. I pazienti portatori delle mutazioni eterozigote dell’enzima OTULIN descritte da Spaan erano colpiti da necrosi polmonare o cutanea potenzialmente letale. Generalmente, la patologia era stata innescata da un’infezione da S. aureus verificatasi a partire dall’adolescenza.
OUTLIN, un nuovo fattore determinante per la malattia da stafilocco
La perdita di una copia funzionale del gene OTULIN comporta una patologia nota come aploinsufficienza, nella quale la quantità di enzimi prodotta dal gene funzionale non è sufficiente. Lo studio condotto da Spaan suggerisce che le persone affette dalla condizione patologica genetica nota come sindrome da delezione 5p (o sindrome Cri-du-chat) potrebbero correre un rischio analogo. I ricercatori hanno scoperto che le sottoclassi di leucociti del sangue presenti nei pazienti affetti da aploinsufficienza di OTULIN sono risultate invariate. Sorprendentemente, hanno inoltre riscontrato che l’aploinsufficienza di OTULIN interrompe l’immunità cellulare intrinseca delle cellule non ematopoietiche da uno dei fattori di virulenza dello stafilococco, la tossina alfa. Non tutte le persone colpite da aploinsufficienza di OTULIN sviluppano infezioni gravi, in quanto alcune sono dotate di elevati livelli di anticorpi che neutralizzano la tossina alfa acquisiti naturalmente e, pertanto, vengono protette da un meccanismo di compensazione. «La nostra crescente incapacità di trattare le infezioni in termini globali potrebbe effettivamente significare la fine della medicina moderna così come la conosciamo. Gli studi genetici effettuati su pazienti colpiti da malattie infettive gravi forniranno una migliore comprensione di questa predisposizione a livello molecolare e ci aiuteranno a individuare innovative strategie personalizzate per trattare le patologie infettive», conclude Spaan.
Parole chiave
HGB-StIC, S. aureus, OTULIN, aploinsufficienza, immunità, tossina alfa
