La predisposición genética a las infecciones bacterianas
«Staphylococcus aureus» es una bacteria patógena que puede dar lugar a diferentes manifestaciones clínicas. Aunque por lo normal causa infecciones comunes superficiales, algunas personas sufren infecciones graves potencialmente mortales. No hay vacuna disponible y el tratamiento de las infecciones puede constituir todo un reto debido a la aparición de cepas farmacorresistentes «S. aureus» resistente a la meticilina (SARM).
La predisposición genética a las infecciones por «S. aureus»
Determinados factores de riesgo predisponen a sufrir infecciones graves por «S. aureus», pero en conjunto solo explican unos pocos casos. Por lo tanto, los científicos del proyecto HGB-StIC se propusieron determinar los factores genéticos subyacentes que podrían predisponer a personas sanas a las infecciones estafilocócicas graves. La investigación se llevó a cabo con el apoyo de las Acciones Marie Skłodowska-Curie (MSCA, por sus siglas en inglés). «El reto que supone la resistencia a los antimicrobianos para nuestra sociedad requiere un planteamiento que combine de forma innovadora la práctica clínica y la ciencia básica», comenta Andras Spaan, beneficiaria de una beca de investigación de las MSCA. El objetivo de Spaan y su equipo era determinar la base genética humana de las infecciones bacterianas graves y dilucidar las interacciones hospedador-patógeno a nivel molecular, celular, tisular y de organismo completo. Para ello, combinaron técnicas punteras de genética humana con estudios funcionales exhaustivos.
OTULIN: una enzima con una función en la inmunidad
Spaan analizó la homogeneidad genética en una cohorte de pacientes con una infección estafilocócica inexplicable y potencialmente mortal. El equipo descubrió un enriquecimiento hologenómico para variantes heterocigóticas de OTULIN en pacientes con infección estafilocócica grave. OTULIN es una enzima codificada por un gen localizado en el cromosoma 5p que funciona como un regulador negativo de la ruta de señalización NF-κB, que participa en las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas al actuar como mediador de las respuestas inflamatorias. Las mutaciones bialélicas de OTULIN causan una aparición temprana de una enfermedad autoinflamatoria. Los enfermos portadores de las mutaciones heterocigóticas de OTULIN descritas por Spaan padecían necrosis cutánea o pulmonar potencialmente mortales. Su afección se desencadenaba por lo general debido a infecciones de «S. aureus» y se manifestaba a partir de la adolescencia.
OTULIN como nuevo factor de las infecciones estafilocócicas
La pérdida de una copia funcional del gen OTULIN da lugar a una enfermedad denominada haploinsuficiencia, en la que la cantidad de enzima producida por el gen funcional no es suficiente. El estudio dirigido por Spaan indica que las personas con una enfermedad genética denominada síndrome 5p- (o síndrome del maullido) pueden correr un riesgo similar. Los investigadores descubrieron que los subconjuntos de leucocitos sanguíneos de enfermos con haploinsuficiencia de OTULIN no estaban afectados. Curiosamente, averiguaron que la haploinsuficiencia de OTULIN interrumpe la inmunidad intrínseca de células no hematopoyéticas contra el factor de virulencia estafilocócica de la toxina α. Por ello, no todas las personas con haploinsuficiencia de OTULIN contraerán infecciones graves. Estas personas pueden tener niveles elevados de anticuerpos neutralizantes de toxina α producidos de forma natural y, por lo tanto, estar protegidos por un mecanismo compensatorio. «Nuestro creciente fracaso mundial para tratar las infecciones podría significar en la práctica el fin de la medicina moderna tal como la conocemos. Los estudios genéticos en pacientes con enfermedades infecciosas graves permitirán comprender mejor esta predisposición a nivel molecular y nos ayudarán a identificar estrategias innovadoras y personalizadas para tratar este tipo de enfermedades», concluye Spaan.
Palabras clave
HGB-StIC, Staphylococcus aureus, OTULIN, haploinsuficiencia, inmunidad, toxina α