Genetisch bedingte Anfälligkeit für bakterielle Infektionen
Der bakterielle Erreger Staphylococcus aureus ist Auslöser zahlreicher Krankheiten. Diese Infektionen verlaufen meistens ungefährlich, können bei manchen Menschen aber auch schwere, lebensbedrohliche Verläufe nehmen. Zudem existiert noch kein Impfstoff, und es besteht das Risiko, dass arzneimittelresistente Stämme wie Methicillin-resistente S. aureus (MRSA) die Wirkung einer Therapie zunichte machen.
Genetische Anfälligkeit für S.-aureus-Infektionen
Bestimmte Risikofaktoren erhöhen die Anfälligkeit für schwere S.-aureus-Infektionen was aber nur einen kleinen Prozentsatz der Krankheitsfälle erklärt. Welche genetischen Faktoren ansonsten gesunde Menschen für eine schwere Staphylokokkeninfektion prädisponieren, untersuchte nun das Projekt HGB-StIC. Unterstützt wurde das Projekt über die Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen (MSCA). „Antibiotikaresistenzen sind eine enorme gesellschaftliche Herausforderung und erfordern innovative Strategien, die klinische Praxis und Grundlagenforschung kombinieren“, betont der MSCA-Forschungsstipendiat András Spaan. Schwerpunkt der Arbeitsgruppe um Spaan waren humangenetische Untersuchungen im Hinblick auf die Anfälligkeit für schwere bakterielle Infektionen sowie Wechselwirkungen zwischen Wirt und Pathogen auf molekularer, zellulärer und auf Ebene von Gewebe und Gesamtorganismus. Hierfür wurden neueste Ansätze der Humangenetik mit detaillierten funktionellen Studien kombiniert.
OTULIN: Enzym mit immunologischer Funktion
Spaan untersuchte genetische Homogenität bei einer Fallkohorte für ungeklärte lebensbedrohliche Staphylokokkeninfektionen und entdeckte bei den schweren Verläufen eine genomweite Anreicherung heterozygoter Varianten des Enzyms OTULIN. OTULIN, das von einem Gen auf Chromosom 5p kodiert wird, ist ein negativer Regulator des NF-κB-Signalwegs, der die angeborene und adaptive Immunantwort steuert und Entzündungsreaktionen vermittelt. Sind OTULIN-Mutationen auf beiden Allelen vorhanden, fördert dies Autoimmunerkrankungen. So waren die von Spaan beschriebenen Personen mit heterozygoten OTULIN-Mutationen an lebensbedrohlicher Haut- oder Lungennekrose erkrankt, die in der Regel auf eine in der Adoleszenz erworbene Infektion mit S. aureus zurückging und seitdem besteht.
OTULIN als neuer Indikator für Staphylokokkeninfektionen
Der Verlust einer funktionsfähigen Kopie des OTULIN-Gens führt zur sogenannten Haploinsuffizienz. Dadurch kann das noch funktionsfähige Gen nicht genügend Enzym produzieren. Ein ähnliches Risiko könnte bei der Erbkrankheit 5p-Syndrom (auch Cri-du-chat- oder Katzenschrei-Syndrom) bestehen, wie die von Spaan koordinierte Studie nahelegt. Die Forscher fanden heraus, dass Untergruppen von Leukozyten im Blut von Personen mit OTULIN-Haploinsuffizienz nicht betroffen waren. Ein überraschendes Ergebnis der Untersuchung war, dass die Haploinsuffizienz von OTULIN die zelleigene Immunität nicht-hämatopoetischer Zellen gegen den Virulenzfaktor Alpha-Toxin von Staphylococcus aureus stört. Dabei resultierte eine OTULIN-Haploinsuffizienz nicht in jedem Fall in einem schweren Infektionsverlauf. Eine hohe Konzentration natürlicher neutralisierender Antikörper gegen das Alpha-Toxin könnte damit ein kompensatorischer Mechanismus sein, der vor der Erkrankung schützt. „Die wachsende Hilflosigkeit gegenüber solchen Infektionen bringt die moderne Medizin an ihre Grenzen. Genetische Studien an Menschen mit schweren Infektionsverläufen sollen nun dazu beitragen, diese genetische Prädisposition auf molekularer Ebene besser zu verstehen und innovative, personalisierte Strategien gegen Infektionskrankheiten auf den Weg zu bringen“, schließt Spaan.
Schlüsselbegriffe
HGB-StIC, S. aureus, OTULIN, Haploinsuffizienz, Immunität, Alpha-Toxin
