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Development of new chemical tools to combat ALS

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Defectos genéticos como diana para tratar un trastorno neurológico

La esclerosis lateral amiotrófica es un trastorno neurodegenerativo debilitante para el que no hay cura. Mediante el desarrollo de moléculas que se dirigen a los defectos genéticos relacionados con la enfermedad, unos investigadores financiados con fondos europeos esperan ofrecer finalmente nuevos tratamientos a los pacientes.

Salud

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA o ALS, por sus siglas en inglés) es una enfermedad neurodegenerativa que afecta al tejido nervioso y degrada progresivamente la función motora. Los enfermos de ELA empiezan perdiendo la movilidad básica, para acabar sufriendo una parálisis muscular total. Desde el diagnóstico, la esperanza de vida media de un enfermo de ELA es de cinco años. Carlos González, el coordinador del proyecto Combat_ALS del Consejo Superior de Investigaciones Científicas de España, apunta: «No existe ninguna cura para la ELA. Una de las dificultades es el hecho de que afecta al encéfalo». Tal y como señala González, este es el órgano más desconocido, inaccesible y complejo del cuerpo humano. «Además, los mecanismos concretos responsables de la enfermedad todavía se desconocen», añade.

Descubrimientos genéticos sobre la ELA

En el proyecto Combat_ALS, que se emprendió con el apoyo de las Acciones Marie Skłodowska-Curie, se trató de abordar esta cuestión mediante una mejor comprensión de la genética causante de la ELA. El foco de atención de este trabajo fue un gen denominado C9orf72. Los investigadores saben que este podría ser una importante causa genética de la ELA, porque se ha encontrado una repetición a gran escala de ARN transcritos de este gen en los enfermos de ELA. Se trata de la mutación genética más frecuente relacionada con esta enfermedad. González explica: «En los enfermos de ELA, esta secuencia se repite cientos y cientos de veces. En cambio, en general, esta secuencia solo se repite entre dos y veinte veces en los sujetos sanos».

Repercusión del ARN derivado de la mutación

Se ha demostrado que los ARN repetidos a causa de las mutaciones del gen C9orf72 tienen un efecto tóxico sobre las células. Por ejemplo, pueden unirse a proteínas e impedir su función normal. Su proliferación en los enfermos de ELA y el posible vínculo con esta enfermedad, los convierte en unas potenciales dianas terapéuticas muy interesantes. Para avanzar en esta vía prometedora, el equipo de Combat_ALS se propuso caracterizar estructuralmente estos ARN, así como los agregados que forman. Se utilizaron varias técnicas, como la resonancia magnética nuclear y la microscopía de fuerza atómica (MFA). «Determinamos que estos ARN adoptan distintas configuraciones en función de factores como la temperatura y las condiciones de pH —comenta González—. Vimos, por ejemplo, que los procesos de calentamiento/enfriamiento pueden provocar la formación de agregados de ARN. También obtuvimos imágenes de MFA de estos agregados, lo cual nos ayuda a determinar la verdadera forma de las acumulaciones de ARN». A continuación, el equipo del proyecto identificó pequeñas moléculas y oligonucleótidos de antisentido (OAS) que podrían dirigirse a estos ARN. González añade: «Conseguimos obtener un conjunto de OAS portadores de modificaciones a base de flúor. Algunos de estos OAS han reducido significativamente las características anómalas de las células obtenidas de enfermos de ELA».

Aplicaciones clínicas prometedoras

Estos resultados han ayudado a determinar la eficacia de algunas modificaciones químicas en la posible corrección de los defectos de las células afectadas por la ELA. Puede que, algún día, algunos de los hallazgos más prometedores acaben tratando la ELA, aunque el camino hacia la validación clínica es largo. «Para avanzar hacia este objetivo, las moléculas más prometedoras de las que disponemos deberán ser evaluadas en organismos modelo más complejos», señala González. Además, algunas descripciones estructurales de los agregados de ARN conseguidas en Combat_ALS podrían ayudar a los investigadores a mejorar el diseño y el desarrollo de moléculas que puedan dirigirse a estructuras específicas relacionadas con la enfermedad. González añade: «No cabe duda de que espero encontrar un tratamiento eficaz para la ELA. Por desgracia, la curación de esta enfermedad todavía es un sueño. Como científicos, sería inmensamente satisfactorio que estos resultados pudieran contribuir a esta difícil tarea».

Palabras clave

Combat_ALS, ELA, neurodegenerativa, genético, tratamientos, parálisis, encéfalo

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