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Development of new chemical tools to combat ALS

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Prendere di mira i difetti genetici per affrontare i disturbi neurologici

La sclerosi laterale amiotrofica è una condizione neurodegenerativa debilitante senza cura. Tramite lo sviluppo di molecole che prendono di mira i difetti genetici correlati alla malattia, alcuni ricercatori finanziati dall’UE si auspicano di mettere a disposizione dei pazienti nuove terapie.

Salute

La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una malattia neurodegenerativa che colpisce i tessuti nervosi e deteriora gradualmente la funzione motoria. I pazienti affetti da SLA perdono innanzitutto la capacità basica di movimento, per poi raggiungere la completa paralisi muscolare. L’aspettativa di vita media dalla diagnosi è pari a cinque anni. «Al momento non esiste alcuna cura per la SLA», sottolinea il coordinatore del progetto Combat_ALS, Carlos González, del Consiglio nazionale delle ricerche spagnolo. «Una delle sfide risiede nel fatto che la SLA colpisce il cervello.» Come evidenzia González, si tratta dell’organo più complesso, inaccessibile e sconosciuto del corpo umano. «Inoltre, i meccanismi particolari responsabili della malattia rimangono finora sconosciuti», afferma.

Scoperte genetiche sulla SLA

Il progetto Combat_ALS, intrapreso con il sostegno del programma di azioni Marie Skłodowska-Curie, ha cercato di affrontare tale sfida tramite una migliore comprensione della genetica della SLA. Il fulcro di questa attività era un gene specifico, C9orf72. I ricercatori sanno che questo potrebbe costituire una causa genetica fondamentale della SLA poiché è stata riscontrata una ripetizione massiccia di RNA trascritto da questo gene nei pazienti affetti da SLA. Si tratta della mutazione genetica più frequente associata alla malattia. «Nei pazienti affetti da SLA, questa sequenza può ripetersi centinaia o migliaia di volte», spiega González. «Tuttavia, nelle persone sane, questa stessa sequenza si ripete generalmente solo tra le due e le venti volte.»

Le ripercussioni dell’RNA derivato dalla mutazione

È stato dimostrato che gli RNA ripetuti provenienti dalle mutazioni del gene C9orf72 sortiscono un effetto tossico sulle cellule: ad esempio, possono legarsi alle proteine impedendone il normale funzionamento. La loro proliferazione nei pazienti affetti da SLA, e il potenziale legame con questa malattia, li rende bersagli terapeutici molto interessanti. Al fine di fare progredire questo filone di ricerca promettente, Combat_ALS ha deciso di caratterizzare strutturalmente gli RNA e gli aggregati che formano. Sono state adoperate diverse tecniche, comprese la risonanza magnetica nucleare e la microscopia a forza atomica (AFM, Atomic Force Microscopy). «Abbiamo scoperto che questi RNA assumono diverse configurazioni a seconda di alcuni fattori, tra cui temperatura e condizioni del pH», afferma González. «Ad esempio, abbiamo rilevato che i processi di riscaldamento/raffreddamento possono innescare la creazione di aggregati di RNA. Abbiamo inoltre ottenuto immagini AFM di tali aggregati, che ci stanno aiutando a stabilire la forma effettiva degli accumuli di RNA.» In seguito, il gruppo del progetto ha individuato molecole di piccole dimensioni e oligonucleotidi antisenso che potrebbero intervenire su questi RNA. «Siamo riusciti a realizzare una raccolta di oligonucleotidi antisenso che trasportano alterazioni a base di fluoro», aggiunge González. «Alcuni di questi hanno dimostrato un’azione notevole nella riduzione delle caratteristiche aberranti nelle cellule prelevate dai pazienti affetti da SLA.»

Applicazioni cliniche promettenti

Tali risultati hanno contribuito a definire l’efficacia di alcune trasformazioni chimiche nella correzione di potenziali difetti nelle cellule colpite dalla SLA. Alcuni dei risultati più promettenti potrebbero un giorno riuscire a curare la SLA, nonostante la lunga rotta verso la convalida clinica. «Per portare avanti questa attività, le nostre molecole più promettenti dovranno essere convalidate in organismi modello dotati di maggiore complessità», osserva González. Inoltre, alcune delle descrizioni strutturali degli aggregati di RNA eseguite durante Combat_ALS potrebbero aiutare i ricercatori a migliorare la progettazione e lo sviluppo di molecole capaci di prendere di mira strutture specifiche associate alla malattia. «Naturalmente, spero che riusciremo a trovare un trattamento efficace per la SLA», aggiunge González. «Purtroppo, la cura per la SLA è ancora un sogno. In quanto scienziati, sarebbe molto appagante se questi risultati potessero favorire questa impresa molto ardua.»

Parole chiave

Combat_ALS, SLA, neurodegenerativo, genetico, terapie, paralisi, cervello

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