Wykorzystanie wad genetycznych do walki z zaburzeniami neurologicznymi
Stwardnienie zanikowe boczne(odnośnik otworzy się w nowym oknie) (SLA) to choroba neurodegeneracyjna, która wpływa na tkankę nerwową i powoduje stopniowe upośledzenie funkcji motorycznych. U pacjentów ze SLA pierwsze objawy związane z pogorszeniem podstawowej mobilności, aż ostatecznie dochodzi do całkowitego paraliżu mięśni. Średnia długość życia od momentu postawienia diagnozy wynosi w przypadku chorych na SLA 5 lat. „Obecnie nie ma lekarstwa na SLA”, mówi koordynator projektu Combat_ALS(odnośnik otworzy się w nowym oknie) Carlos González z Hiszpańskiej Narodowej Rady ds. Badań Naukowych(odnośnik otworzy się w nowym oknie). „Jedno z wyzwań wiąże się z faktem, że SLA dotyka mózgu”, który, jak podkreśla González, jest najbardziej złożonym, niedostępnym i niezbadanym narządem ludzkiego ciała. „Na domiar złego nieznane pozostają poszczególne mechanizmy wywołujące chorobę”, tłumaczy.
Odkrycia genetyczne dotyczące SLA
Zespół wspieranego w ramach programu działań „Maria Skłodowska-Curie”(odnośnik otworzy się w nowym oknie) projektu Combat_ALS starał się zaradzić tym problemom poprzez dokładniejsze zbadanie aspektów genetycznych SLA. Prace te skupiły się genie znanym jako C9orf72. Naukowcy wiedzą, że może stanowić on ważny czynnik genetyczny w przypadku SLA, ponieważ u chorych obserwuje się wielokrotne powtórzenie RNA(odnośnik otworzy się w nowym oknie) transkrybowanego z tego genu. Jest to najczęstsza mutacja genetyczna towarzysząca chorobie. „U pacjentów ze SLA sekwencja ta może powtarzać się setki lub tysiące razy”, mówi González. „Natomiast u zdrowych osób liczba powtórzeń wynosi na ogół zaledwie od dwóch do 20 razy”.
Wpływ RNA wywołanego przez mutację
Wykazano, że powtarzające się sekwencje RNA wywołane z mutacją C9orf72 mają toksyczny wpływ na komórki. Mogą one na przykład wiązać się z białkami, uniemożliwiając ich prawidłowe funkcjonowanie. Ich proliferacja u pacjentów ze SLA oraz potencjalny związek z tą chorobą sprawiają, że stanowią bardzo interesujące potencjalne cele terapeutyczne. Aby rozwinąć ten obiecujący kierunek badań, zespół Combat_ALS postanowił scharakteryzować strukturalnie RNA, jak również tworzone przez nie skupiska. Wykorzystano szereg technik, takich jak magnetyczny rezonans jądrowy(odnośnik otworzy się w nowym oknie) i mikroskopia sił atomowych(odnośnik otworzy się w nowym oknie) (AFM). „Odkryliśmy, że te RNA przyjmują różne konfiguracje w zależności od takich czynników jak temperatura i pH”, mówi González. „Ustaliliśmy na przykład, że procesy podgrzewania/chłodzenia mogą stymulować powstawanie skupisk RNA. Uzyskaliśmy również obrazy AFM tych skupisk, co pomaga nam określić rzeczywisty kształt nagromadzonego RNA”. W dalszej kolejności zespół zidentyfikował małe cząsteczki oraz oligonukleotydy antysensowne(odnośnik otworzy się w nowym oknie) (ASO), które mogłyby być ukierunkowane na te RNA. „Udało nam się otrzymać zbiór ASO zawierających modyfikacje na bazie fluoru” dodaje González. „Niektóre z tych ASO wykazywały znaczącą aktywność pod względem redukcji nieprawidłowych cech w komórkach pobranych od pacjentów ze SLA”.
Obiecujące zastosowania kliniczne
Wyniki te pozwoliły ustalić skuteczność niektórych modyfikacji chemicznych w potencjalnym korygowaniu wad komórek uszkodzonych przez SLA. Niektóre z najbardziej obiecujących odkryć mogą pewnego dnia znaleźć zastosowanie w leczeniu SLA, jednak droga do klinicznej walidacji wciąż jest daleka. „Aby dokonać postępu w tej dziedzinie, trzeba będzie teraz ocenić nasze najbardziej obiecujące cząsteczki w bardziej złożonych organizmach modelowych” tłumaczy González. Ponadto niektóre ze strukturalnych opisów skupisk RNA otrzymanych w ramach badania Combat_ALS mogą pomóc naukowcom w skuteczniejszym projektowaniu i opracowywaniu cząsteczek, które mogą być ukierunkowane na konkretne struktury związane z chorobą. „Rzecz jasna chciałbym znaleźć skuteczny sposób leczenia SLA”, przyznaje González. „Niestety leczenie SLA pozostaje na razie w sferze marzeń. Bylibyśmy bardzo usatysfakcjonowani, gdyby wyniki naszych badań mogły przyczynić się do realizacji tego ambitnego celu”.
