Des défauts génétiques ciblés pour traiter une maladie neurologique
La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative qui affecte le tissu nerveux et dégrade progressivement la fonction motrice. Les patients atteints de SLA commencent par perdre leur mobilité de base, avant de connaître une paralysie musculaire complète. À partir du diagnostic, la durée de vie moyenne d’un patient atteint de SLA est de cinq ans. «Il n’existe à ce jour aucun traitement curatif de la SLA», note Carlos González, coordinateur du projet Combat_ALS du Conseil supérieur de la recherche scientifique espagnol. «L’un des défis à relever est le fait que la SLA affecte le cerveau.» Comme le souligne Carlos González, il s’agit de l’organe le plus complexe, le plus inaccessible et le plus inconnu du corps humain. «En outre, les mécanismes particuliers qui sous-tendent la maladie restent jusqu’à présent inconnus», ajoute-t-il.
Découvertes génétiques sur la SLA
Le projet Combat_ALS, qui a été entrepris avec le soutien du programme Actions Marie Skłodowska-Curie, a cherché à remédier à cela en comprenant mieux la génétique de la SLA. Le point central de ce travail était un gène spécifique connu sous le nom de C9orf72. Les chercheurs savent qu’il pourrait s’agir d’une cause génétique importante de la SLA, car une répétition massive des ARN transcrits à partir de ce gène ont été identifiés chez les patients atteints de SLA. Il s’agit de la mutation génétique la plus fréquente associée à la maladie. «Chez les patients atteints de SLA, cette séquence peut se répéter des centaines voire des milliers de fois», explique Carlos González. «Chez les individus sains en revanche, cette séquence n’est généralement répétée qu’entre deux et vingt fois.»
Impact de l’ARN dérivé de la mutation
Il a été démontré que les ARN répétés dérivés des mutations C9orf72 ont un effet toxique sur les cellules. Par exemple, ils peuvent se lier aux protéines, pour bloquer leur fonction normale. Leur prolifération chez les patients atteints de SLA, et leur lien potentiel avec cette maladie, en font des cibles thérapeutiques potentielles très intéressantes. Pour faire avancer cette voie de recherche prometteuse, Combat_ALS a entrepris de caractériser structurellement les ARN, ainsi que les agrégats qu’ils forment. Plusieurs techniques, dont la résonance magnétique nucléaire et la microscopie à force atomique (AFM), ont été utilisées. «Nous avons constaté que ces ARN adoptent des configurations différentes en fonction de facteurs tels que la température et les conditions de pH», explique Carlos González. «Nous avons constaté par exemple que les processus de chauffage/refroidissement peuvent provoquer la formation d’agrégats d’ARN. Nous avons également obtenu des images AFM de ces agrégats, ce qui nous aide à déterminer la forme réelle des accumulations d’ARN.» Par la suite, l’équipe du projet a identifié de petites molécules et des oligonucléotides anti-sens (ASO) qui pourraient cibler ces ARN. «Nous avons réussi à obtenir une collection d’ASO portant des modifications à base de fluor», ajoute Carlos González. «Certains de ces ASO ont montré une activité significative dans la réduction des caractéristiques aberrantes dans les cellules dérivées de patients atteints de SLA.»
Des applications cliniques prometteuses
Ces résultats ont permis d’établir l’efficacité de certaines modifications chimiques pour corriger potentiellement les défauts dans les cellules affectées par la SLA. Certaines des découvertes les plus prometteuses pourraient un jour servir à traiter la SLA, bien que la route vers la validation clinique soit longue. «Pour aller de l’avant, nos molécules les plus prometteuses devront maintenant être évaluées dans des organismes modèles plus complexes», remarque Carlos González. En outre, certaines des descriptions structurelles des agrégats d’ARN réalisées dans le cadre du projet Combat_ALS pourraient aider les chercheurs à mieux concevoir et développer des molécules capables de cibler des structures spécifiques associées à la maladie. «J’aimerais évidemment que nous puissions trouver un traitement efficace contre la SLA», ajoute Carlos González. «Malheureusement, la guérison de la SLA reste pour le moment un rêve. En tant que scientifiques, il serait immensément satisfaisant que ces résultats puissent contribuer à cette entreprise difficile.»
Mots‑clés
Combat_ALS, SLA, neurodégénérative, génétique, thérapies, paralysie, cerveau
