Un aperçu des mécanismes de l’immunité spécifique au cancer
La question de savoir si le système immunitaire, en particulier les lymphocytes T, peut empêcher les cellules cancéreuses humaines de se développer a longtemps été débattue. De récents travaux ont montré que, dans de nombreux cancers humains, une réponse des lymphocytes T est effectivement déclenchée, notamment dans les tumeurs présentant davantage de lésions de l’ADN, les cellules cancéreuses semblant ainsi plus «étrangères» pour le système immunitaire. Selon Ton Schumacher, coordinateur du projet SENSIT, «les prochaines questions clés sont les suivantes: comment cette activité des lymphocytes T influence-t-elle exactement le comportement des cellules tumorales et comment les tumeurs y réagissent-elles?» Pour répondre à ces questions, SENSIT, qui a été financé par le Conseil européen de la recherche, s’est intéressé à l’interaction entre les cellules immunitaires et les cellules cancéreuses dans le tissu cancéreux humain. «Nous avons découvert que lorsque les lymphocytes T sont activés, ils envoient des signaux qui modifient le tissu tumoral en général, sur de longues distances, au lieu de simplement tuer les cellules tumorales avec lesquelles ils interagissent directement», explique Ton Schumacher de l’Institut néerlandais du cancer et professeur à l’université de Leiden, hôte du projet.
Développer des plateformes d’exploration
SENSIT a bénéficié de trois approches complémentaires axées sur le développement de nouvelles plateformes technologiques. La technologie de dépistage génétique a été utilisée pour identifier les processus qui contrôlent l’expression de PD-L1 et de CD47, deux régulateurs clés exprimés dans les tissus tumoraux qui suppriment l’activité des cellules immunitaires (également connus sous le nom de «points de contrôle immunitaires»). L’équipe a montré que l’expression de PD-L1 est contrôlée par une protéine appelée CMTM6, et que les techniques visant à influencer CMTM6 pourraient potentiellement modifier l’expression du point de contrôle PD-L1 et donc influencer la fonction des lymphocytes T. Dans le cas de CD47, il a été démontré que sa capacité à se lier à son chimie (ligand), supprimant ainsi l’activité des cellules immunitaires, est contrôlée par une enzyme. Ces données laissent entrevoir la possibilité de supprimer l’activité du point de contrôle immunitaire CD47 en recourant à de petites molécules qui inhibent cette enzyme, stimulant ainsi l’activité des cellules immunitaires. SENSIT a également mis au point et utilisé une technologie permettant de suivre la manière dont les cytokines sécrétées par les lymphocytes T lorsqu’ils sont activés, influencent les cellules tumorales adjacentes ou plus éloignées du site d’activité des lymphocytes T. «On pensait que les cytokines agissaient principalement sur la cellule cible reconnue par un lymphocyte T, mais nous avons montré que la sécrétion d’IFNg agissait comme un “système d’alerte” influençant l’activité des cellules tumorales sur de longues distances, augmentant l’expression des antigènes et rendant les cellules tumorales plus visibles pour les lymphocytes T», explique Ton Schumacher.
Évaluer l’immunothérapie
Pour évaluer l’influence des interventions immunothérapeutiques sur l’activité des cellules immunitaires dans les tissus cancéreux humains, l’équipe a également créé une plateforme de culture de tumeurs humaines ex vivo. Grâce à cette plateforme, les chercheurs ont montré que les anticorps thérapeutiques qui bloquent l’activité du point de contrôle immunitaire PD-L1 activent l’immunité dans les cultures de tumeurs humaines, ce qui coïncide avec la réponse clinique réelle des patients. «Contrairement à l’idée selon laquelle les lymphocytes T situés à l’intérieur de la tumeur sont épuisés, ce qui implique que les lymphocytes T des organes lymphoïdes devraient être engagés à leur place, un grand nombre de ces effets de l’immunothérapie sont en réalité dus à la réactivation des lymphocytes T au site de la tumeur», note Ton Schumacher. «En outre, nous avons identifié certaines propriétés des cellules immunitaires qui permettent de prédire la capacité des lymphocytes T présents dans les tumeurs humaines à être réactivés par l’inhibition du point de contrôle PD-L1.»
Contribuer à sélectionner les patients
Les travaux de SENSIT pourraient contribuer à identifier les patients les plus susceptibles de bénéficier de cette immunothérapie, tout en offrant un point de départ pour identifier des traitements anticancéreux plus efficaces destinés aux personnes qui sont moins susceptibles d’y répondre. «En outre, notre découverte sur la reconnexion du microenvironnement tumoral par la sécrétion de cytokines pourrait servir à développer des immunothérapies plus efficaces», ajoute Ton Schumacher. Afin de faire avancer cette découverte, Ton Schumacher suggère de mener des études sur les différences spécifiques aux patients quant à la portée de ces signaux dans le tissu tumoral et l’effet spécifique au patient de ces signaux sur le tissu tumoral.
Mots‑clés
SENSIT, lymphocytes T, cytokines, cancer, tumeur, génétique, immunothérapies, immunité, patient
