Wgląd w mechanizmy odporności właściwej dla nowotworów
Długo dyskutowano, czy układ odpornościowy (– w szczególności limfocyty T) – może powstrzymać rozwój ludzkich komórek nowotworowych. Ostatnie prace wykazały, że w przypadku znacznej liczby ludzkich nowotworów odpowiedź limfocytów T faktycznie występuje, zwłaszcza w guzach z większą liczbą uszkodzeń DNA, co sprawia, że komórki nowotworowe wydają się bardziej „obce” dla układu odpornościowego. Według Tona Schumachera, koordynatora projektu SENSIT, „kolejne kluczowe pytania są następujące: jak dokładnie ta aktywność limfocytów T wpływa na zachowanie komórek nowotworowych i jak guzy na to odpowiadają?” Aby odpowiedzieć na te pytania, zespół projektu SENSIT, finansowanego przez Europejską Radę ds. Badań Naukowych, badał interakcje pomiędzy komórkami odpornościowymi i komórkami nowotworowymi w ludzkiej tkance nowotworowej. „Odkryliśmy, że kiedy limfocyty T aktywowane, wysyłają sygnały, które ogólnie zmieniają tkankę nowotworową, nawet na duże odległości, zamiast po prostu zabijać tylko komórki nowotworowe, z którymi bezpośrednio wchodzą w interakcję”, wyjaśnia Schumacher z Niderlandzkiego Instytutu Badań nad Rakiem przy Uniwersytecie w Lejdzie, gospodarzu projektu.
Tworzenie platform eksploracyjnych
Zespół projektu SENSIT skorzystał z trzech uzupełniających się podejść ukierunkowanych na rozwój nowych platform technologicznych. Badacze wykorzystali technologię screeningu genetycznego do identyfikacji procesów kontrolujących ekspresję PD-L1 i CD47, dwóch kluczowych regulatorów z ekspresją w tkance nowotworowej, które tłumią aktywność komórek odpornościowych (znanych również jako „punkty kontrolne układu odpornościowego”). Zespół wykazał, że ekspresja PD-L1 jest kontrolowana przez białko zwane CMTM6 oraz że techniki mające na celu wpływanie na CMTM6 mogą potencjalnie zmienić ekspresję punktu kontrolnego PD-L1, a tym samym wpłynąć na funkcję limfocytów T. W przypadku CD47 wykazano, że jego zdolność do wiązania swojego chemia (ligandu) – a więc tłumienia aktywności komórek odpornościowych – jest kontrolowana przez enzym. Sugeruje to możliwość tłumienia aktywności immunologicznego punktu kontrolnego CD47 za pomocą małych cząsteczek, które hamują ten enzym, a tym samym zwiększenie aktywności komórek odpornościowych. Badacze z projektu opracowali też i wykorzystali technologię, która śledzi, w jaki sposób cytokiny wydzielane przez limfocyty T po ich aktywacji wpływają na komórki nowotworowe sąsiadujące lub oddalone od miejsca aktywności limfocytów T. „Zakładano, że cytokiny działają przede wszystkim na komórkę docelową rozpoznaną przez limfocyt T, ale pokazaliśmy, że wydzielanie IFNg działa jak «system alarmowy» wpływający na aktywność komórek nowotworowych na duże odległości, zwiększający ekspresję antygenów, dzięki czemu komórki nowotworowe są bardziej widoczne dla limfocytów T”, wyjaśnia Schumacher.
Ocena immunoterapii
Aby ocenić, jak interwencje immunoterapeutyczne wpływają na aktywność komórek odpornościowych w ludzkiej tkance nowotworowej, zespół stworzył również platformę do hodowli ludzkich guzów ex vivo. Korzystając z tej platformy, badacze wykazali, że przeciwciała terapeutyczne, które blokują aktywność immunologicznego punktu kontrolnego PD-L1, aktywują odporność w hodowlach ludzkich guzów, korelując z rzeczywistą odpowiedzią kliniczną pacjentów. „W przeciwieństwie do poglądu, że limfocyty T w obrębie guza są wyczerpane, co sugeruje, że zamiast tego należałoby zaangażować limfocyty T w narządach limfoidalnych, wiele z tych efektów immunoterapii wynika w rzeczywistości z reaktywacji limfocytów w miejscu guza”, zauważa Schumacher. „Dodatkowo zidentyfikowaliśmy szereg właściwości komórek odpornościowych, które przewidują zdolność limfocytów T w ludzkich nowotworach do ponownej aktywacji poprzez zahamowanie punktu kontrolnego PD-L1”.
Pomoc w wyborze pacjentów
Prace realizowane w ramach projektu SENSIT można wykorzystać do pomocy w znalezieniu pacjentów, którzy najprawdopodobniej odniosą korzyści z takiej immunoterapii, jednocześnie oferując punkt wyjścia do identyfikacji bardziej skutecznych metod leczenia raka dla osób, u których prawdopodobieństwo odpowiedzi jest mniejsze. „Dodatkowo nasze odkrycie dotyczące modyfikacji mikrośrodowiska guza przez wydzielanie cytokin może przyczynić się do rozwoju bardziej skutecznych immunoterapii”, stwierdza Schumacher. Aby wykorzystać potencjał tego odkrycia, Schumacher sugeruje przeprowadzenie badań nad specyficznymi dla pacjentów różnicami w tym, jak daleko te sygnały docierają w tkance nowotworowej oraz nad specyficznym dla pacjentów wpływem tych sygnałów na tkankę nowotworową.
Słowa kluczowe
SENSIT, limfocyty T, cytokiny, rak, nowotwór, genetyka, immunoterapie, odporność, pacjent
