Forschung zu Mechanismen tumorspezifischer Immunität
Ob das Immunsystem, insbesondere die T-Zell-Abwehr, in der Lage ist, menschliche Krebszellen zu bekämpfen, ist eine Frage, über die lange debattiert wurde. Jüngste Forschungen zeigen, dass viele menschliche Krebsarten tatsächlich eine T-Zell-Antwort auslösen, insbesondere bei Tumoren mit starker DNA-Schädigung, damit das Immunsystem Krebszellen schneller als „entartet“ erkennt. Laut Ton Schumacher, Koordinator des Projekts SENSIT, sind nun weitere wichtige Fragen zu klären, etwa: „Wie beeinflusst diese T-Zell-Aktivität im Detail das Verhalten der Tumorzellen, und wie reagiert der Tumor darauf?“ Um Antworten zu finden, untersuchte das vom Europäischen Forschungsrat finanzierte Projekt SENSIT Wechselwirkungen zwischen Immun- und Krebszellen in menschlichem Tumorgewebe. „Wir fanden heraus, dass die von T-Zellen nach ihrer Aktivierung abgegebenen Signale das Tumorgewebe insgesamt und über größere Distanzen hinweg verändern und Tumorzellen nicht nur bei direktem Kontakt abgetötet werden“, erklärt Schumacher vom Niederländischen Krebsinstitut der Universität Leiden, dem Projektkoordinator.
Entwicklung von Forschungsplattformen
SENSIT profitierte von drei komplementären Ansätzen zur Entwicklung neuer technologischer Plattformen. Mittels genetischem Screening wurden Prozesse identifiziert, die die Expression der beiden Schlüsselregulatoren PD-L1 und CD47 in Tumorgewebe regulieren und die Aktivität von Immunzellen unterdrücken (als sogenannte „Immun-Checkpoints“). Das Forschungsteam belegte, dass die Expression von PD-L1 durch das Protein CMTM6 reguliert wird. Eine Blockade von CMTM6 könnte also die Expression des PD-L1-Checkpoints hemmen und T-Zellen schlagkräftiger machen. Zudem zeigte man, dass die Bindung von CD47 an seinen Liganden – zur Unterdrückung der Immunzellaktivität – von einem Enzym gesteuert wird. So könnte künftig die Aktivität des CD47-Immun-Checkpoints mit niedermolekularen Wirkstoffen unterdrückt werden, die das Enzym hemmen und so die Immunzellaktivität stärken. SENSIT entwickelte auch eine Technologie, um zu beobachten, wie die von aktivierten T-Zellen freigesetzten Zytokine Tumorzellen in unmittelbarer Nähe, aber auch weiter entfernt von der T-Zellaktivität angreifen. „Entgegen der bisherigen Vermutung, dass Zytokine vor allem von T-Zellen erkannte Zielzellen angreifen, zeigten wir, dass die IFNg-Sekretion wie ein ‚Alarmsystem‘ fungiert, das die Tumorzellaktivität über große Entfernungen verstärkt, die Antigenexpression steigert und damit Tumorzellen für T-Zellen besser erkennbar macht“, so Schumacher.
Prüfung der Immuntherapie
Um zu prüfen, wie die Immunzellaktivität in menschlichem Tumorgewebe immuntherapeutisch verstärkt werden kann, entwickelte das Forschungsteam eine Plattform für menschliche Ex-vivo-Tumorkulturen. Mit der Plattform gelang es, über therapeutische Antikörper, die den Immun-Checkpoint PD-L1 blockieren, die Immunaktivität in menschlichen Tumorgewebekulturen zu verstärken, was mit der tatsächlichen klinischen Reaktion Erkrankter korreliert. „Entgegen der Meinung, dass sich die T-Zellantwort im Tumor irgendwann erschöpft (sodass T-Zellen aus Lymphorganen zu Hilfe kommen müssen), sind diese immuntherapeutischen Effekte vielfach auf die Reaktivierung von T-Zellen an der Tumorstelle zurückzuführen“, erläutert Schumacher. „Zudem identifizierten wir bei Immunzellen eine Reihe von Eigenschaften, anhand derer sich vorhersagen lässt, inwieweit T-Zellen in menschlichen Tumoren durch Hemmung des PD-L1-Checkpoints reaktivierbar sind.“
Hilfe bei der Patientenauswahl
Die Arbeit von SENSIT könnte die Stratifizierung von Erkrankten vereinfachen, die optimal auf eine solche Immuntherapie ansprechen, und auch Ausgangspunkt für wirksamere Krebstherapien sein, wenn dies weniger wahrscheinlich ist. „Unsere Entdeckung zur Neuverschaltung der Tumormikroumgebung mittels Zytokinsekretion könnte schließlich auch zur Entwicklung wirksamerer Immuntherapien beitragen“, ergänzt Schumacher. Diese Entdeckung will Schumacher nun vorantreiben und in Studien patientenspezifische Unterschiede bei Reichweite und Effekten dieser Signale in Tumorgewebe untersuchen.
Schlüsselbegriffe
SENSIT, T-Zellen, Zytokine, Krebs, Tumor, Genetik, Immuntherapien, Immunsystem, Patientin, Patient
