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Sensitivity of human tumors to T cell attack

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Información sobre los mecanismos de la inmunidad específica contra el cáncer

El hallazgo del equipo de SENSIT de que las respuestas de los pacientes a los anticuerpos inhibidores de los puntos de control inmunitario pueden predecirse en función de las propiedades de su tejido tumoral tiene implicaciones terapéuticas de gran calado.

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Durante mucho tiempo se ha debatido si el sistema inmunitario, en particular los linfocitos T, puede detener el crecimiento de las células cancerosas humanas. Trabajos recientes han demostrado que en una cantidad importante de cánceres humanos se inicia efectivamente una respuesta de los linfocitos T, en particular en los tumores con más lesión del ADN, lo que hace que las células cancerosas parezcan más «extrañas» al sistema inmunitario. Según Ton Schumacher, coordinador del proyecto SENSIT: «Las siguientes preguntas clave son: ¿cómo influye exactamente esta actividad de los linfocitos T en el comportamiento de las células tumorales y cómo responden los tumores?». Para contestar estas preguntas, el equipo de SENSIT, financiado por el Consejo Europeo de Investigación, estudió la interacción entre las células inmunitarias y las células cancerosas en el tejido canceroso humano. «Descubrimos que cuando los linfocitos T se activan, envían señales que alteran el tejido tumoral en general, a larga distancia, en lugar de limitarse a matar solo las células tumorales con las que interactúan directamente», explica Schumacher, del Instituto Oncológico Neerlandés en la Universidad de Leiden, entidad anfitriona del proyecto.

Desarrollo de plataformas exploratorias

El equipo de SENSIT se benefició de tres métodos complementarios orientados al desarrollo de nuevas plataformas tecnológicas. Se utilizó tecnología de cribado genético para identificar los procesos que controlan la expresión del ligando 1 de la proteína 1 de muerte celular programada (PD-L1) y de la proteína CD47, dos reguladores fundamentales expresados en el tejido tumoral que suprimen la actividad de las células inmunitarias (también conocidos como «puntos de control inmunitario»). El equipo demostró que la expresión del PD-L1 está controlada por una proteína llamada CMTM6, y que las técnicas para influir en la CMTM6 podrían alterar potencialmente la expresión del punto de control del PD-L1 y, por tanto, influir en la función de los linfocitos T. Con respecto a la CD47, se demostró que su capacidad para unirse a su ligando, que suprime la actividad de las células inmunitarias, está controlada por una enzima. Esto sugiere la posibilidad de suprimir la actividad del punto de control inmunitario de la CD47 con pequeñas moléculas que inhiban esta enzima, lo que potencia la actividad de las células inmunitarias. En SENSIT también se desarrolló y utilizó una tecnología que rastreaba cómo las citocinas que segregan los linfocitos T cuando se activan, influyen en las células tumorales adyacentes o alejadas de la zona donde actúan los linfocitos T. «Se había asumido que las citocinas actúan principalmente sobre la célula diana reconocida por un linfocito T, pero nosotros demostramos que la secreción del interferón γ funciona como un “sistema de alarma” que influye en la actividad de las células tumorales a larga distancia, lo que aumenta la expresión de antígenos y, a su vez, hace que las células tumorales sean más visibles para los linfocitos T», afirma Schumacher.

Evaluación de la inmunoterapia

Para evaluar cómo influyen las intervenciones inmunoterápicas en la actividad de las células inmunitarias en el tejido canceroso humano, el equipo también creó una plataforma de cultivo de tumores humanos «ex vivo». Con esta plataforma, demostró que los anticuerpos terapéuticos que inhiben la actividad del punto de control inmunitario del PD-L1 activan la inmunidad en los cultivos de tumores humanos, correlacionándose con la respuesta clínica real de los pacientes. «Contrariamente a la opinión de que los linfocitos T del tumor están agotados, lo que implica que habría que recurrir a los linfocitos T de los órganos linfáticos, muchos de estos efectos de la inmunoterapia se deben en realidad a la reactivación de los linfocitos T en el tumor», señala Schumacher. «Además, identificamos una serie de propiedades de las células inmunitarias que predicen la capacidad de los linfocitos T en tumores humanos para ser reavivadas mediante la inhibición del punto de control del PD-L1».

Ayudar a la selección de pacientes

El trabajo realizado en SENSIT podría utilizarse para ayudar a identificar a los pacientes con más probabilidades de beneficiarse de esta inmunoterapia, al tiempo que ofrece un punto de partida para identificar tratamientos antineoplásicos más eficaces para quienes tienen menos probabilidades de reaccionar. «Además, nuestro descubrimiento sobre el recableado del microambiente tumoral por la secreción de citocinas podría contribuir al desarrollo de inmunoterapias más eficaces», añade Schumacher. Para mejorar este descubrimiento, Schumacher sugiere investigar las diferencias específicas de cada paciente en cuanto a la distancia que alcanzan estas señales en el tejido tumoral y el efecto específico en cada paciente de estas señales en el tejido tumoral.

Palabras clave

SENSIT, linfocitos T, citocinas, cáncer, tumor, genética, inmunoterapias, inmunitario, paciente

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