Des machines moléculaires pour combattre les infections
Les antibiotiques ont marqué une étape importante dans la lutte contre les maladies infectieuses. Cependant, l’utilisation généralisée et systématique de ces médicaments dans la pratique clinique a conduit à l’émergence d’une résistance aux antibiotiques, l’un des défis sanitaires les plus importants du 21e siècle. La résistance aux antibiotiques est actuellement responsable de plus de 1,5 million de décès dans le monde chaque année, occasionnant des coûts de santé considérables.
Des nanomatériaux activés par la lumière qui ciblent les bactéries
L’industrie pharmaceutique ne développe que fort peu d’antibiotiques dotés d’un mode d’action innovant. La plupart des antibiotiques en cours d’élaboration sont donc soumis aux mêmes mécanismes de résistance que ceux associés aux molécules développées jusqu’alors. C’est dans cette optique que le projet REBELLION a développé des molécules synthétiques à l’échelle nanométrique, appelées machines moléculaires, afin de remplacer les antibiotiques. Les travaux ont été entrepris avec le soutien du programme Actions Marie Skłodowska-Curie (MSCA) et ont porté sur des machines moléculaires activées par la lumière qui peuvent être contrôlées avec une grande précision spatiale et temporelle en modulant l’intensité et la longueur d’onde du stimulus lumineux. «Ces minuscules centrales électriques pourraient nous apporter l’avantage dont nous avons tant besoin dans notre lutte contre les superbactéries, en redéfinissant la manière dont nous combattons les infections dans notre paysage en constante évolution», souligne Ana L. Santos, chercheuse au MSCA. Lorsqu’elles sont activées par des longueurs d’onde spécifiques, ces machines moléculaires subissent de rapides changements de conformation qui se manifestent par une rotation unidirectionnelle, semblable à celle d’une perceuse. Ce mouvement de forage peut propulser des molécules à travers les bicouches lipidiques, provoquant la mort des cellules. Les machines moléculaires ont déjà démontré leur capacité à cibler et tuer les cellules cancéreuses. Toutefois, leur activation nécessite l’utilisation de la lumière UV, qui est toxique pour les cellules humaines. Ana L. Santos et ses collègues ont surmonté cet obstacle en modifiant la structure chimique des machines moléculaires de manière à ce qu’elles répondent à une lumière bleue visible et inoffensive tout en conservant leur mode d’action.
Éradiquer les micro-organismes en quelques minutes
En laboratoire, les machines moléculaires ont été capables de tuer un large éventail de pathogènes bactériens et fongiques, y compris des souches résistantes aux antibiotiques telles que Staphylococcus aureus résistant à la méticilline. Ce phénomène se produit dans les minutes qui suivent l’activation par la lumière, surpassant ainsi les antimicrobiens conventionnels. Pour éliminer les bactéries, les machines moléculaires se lient à leurs membranes et les perforent mécaniquement lorsqu’elles sont activées par la lumière, ce qui provoque une rupture fatale des cellules. En ce qui concerne les champignons, des machines moléculaires s’accumulent dans les mitochondries et percent leurs membranes, sabotant la production d’énergie et induisant la mort de la cellule. «Fait remarquable, les agents pathogènes ne semblent pas développer de résistance, ce qui indique que l’effet antimicrobien physique des machines moléculaires est fondamentalement différent de celui des médicaments conventionnels qui se lient à des cibles moléculaires spécifiques dont la résistance peut facilement se jouer avec seulement quelques mutations», explique Ana L. Santos. Les machines moléculaires se sont également révélées remarquablement efficaces contre les phénotypes résistants, tels que les biofilms et les cellules persistantes (des cellules dormantes qui peuvent tolérer les antimicrobiens conventionnels), qui ciblent généralement les processus métaboliques liés à la croissance active. Comme les machines moléculaires détruisent mécaniquement les membranes microbiennes par le biais d’un processus qui ne dépend pas de l’activité métabolique de la cellule, elles peuvent éradiquer efficacement ces phénotypes difficiles à traiter.
Combiner des machines moléculaires avec d’autres agents
Les machines moléculaires peuvent également permettre d’améliorer l’efficacité des agents antimicrobiens conventionnels. En perméabilisant et affaiblissant les membranes des microbes, elles facilitent l’absorption des médicaments antimicrobiens dans les cellules. Elles inhibent également les pompes d’efflux qui expulsent les médicaments de la cellule et augmentent donc la concentration intracellulaire du médicament. «Bien que des recherches supplémentaires sont encore nécessaires afin d’optimiser leur application thérapeutique et garantir leur sécurité, les machines moléculaires représentent un changement de paradigme dans notre approche des maladies infectieuses», conclut Ana L. Santos.
Mots‑clés
REBELLION, antibiotiques, maladies infectieuses, résistance aux antibiotiques, activation par la lumière, machines moléculaires, membrane bactérienne, mitochondries
