Macchine molecolari combattono le infezioni
Gli antibiotici hanno segnato una tappa importante nella lotta contro le malattie infettive. Tuttavia, l'uso diffuso e indiscriminato di questi farmaci nella pratica clinica ha portato all'emergere della resistenza agli antibiotici, una delle sfide sanitarie più significative del XXI secolo. Attualmente, la resistenza agli antibiotici è responsabile di oltre 1,5 milioni di morti all'anno a livello globale, con costi sanitari elevati.
Nanomateriali attivati dalla luce colpiscono i batteri
Sono pochissimi i nuovi antibiotici con una nuova modalità d'azione in fase di sviluppo clinico da parte dell'industria farmaceutica. Ciò rende la maggior parte degli antibiotici in fase di sviluppo suscettibile agli stessi meccanismi di resistenza osservati nelle molecole sviluppate in passato. Alla luce di ciò, il progetto REBELLION ha sviluppato molecole sintetiche su scala nanometrica, note come macchine molecolari, quali alternativa agli antibiotici. Il lavoro è stato intrapreso con il supporto del programma di azioni Marie Skłodowska-Curie (MSCA) e si è concentrato su macchine molecolari attivate dalla luce che possono essere controllate con precisione spaziale e temporale modulando l'intensità e la lunghezza d'onda dello stimolo luminoso. «Queste minuscole centrali elettriche potrebbero fornire il vantaggio tanto necessario nella nostra battaglia contro i superbatteri, ridefinendo il modo in cui combattiamo le infezioni in un panorama in rapida evoluzione», sottolinea la ricercatrice MSCA Ana L. Santos. Quando vengono attivate da specifiche lunghezze d'onda della luce, queste macchine molecolari subiscono rapidi cambiamenti conformazionali che si traducono in una rotazione unidirezionale, simile a quella di un trapano. Questo movimento di perforazione può spingere le molecole attraverso i bilayer lipidici, causando la morte cellulare. In passato è stato dimostrato che le macchine molecolari sono in grado di colpire e uccidere le cellule tumorali. Tuttavia, una delle principali limitazioni era la necessità di attivarle mediante luce UV, che è tossica per le cellule umane. Santos e colleghi hanno superato questo ostacolo modificando la struttura chimica delle macchine molecolari in modo che rispondessero alla luce blu visibile e sicura, pur mantenendo la loro modalità d'azione.
Eradicazione dei microrganismi in pochi minuti
In laboratorio, le macchine molecolari sono state in grado di uccidere un'ampia gamma di agenti patogeni batterici e fungini, compresi ceppi resistenti agli antibiotici come Staphylococcus aureus resistente alla meticillina. Questo avviene entro pochi minuti dall'attivazione della luce, con risultati superiori a quelli degli antimicrobici convenzionali. Per eliminare i batteri, le macchine molecolari si legano alle loro membrane e le perforano meccanicamente quando vengono attivate dalla luce, causando la rottura fatale delle cellule. Nei funghi, le macchine molecolari si accumulano nei mitocondri e ne perforano le membrane, sabotando la produzione di energia e causando la morte cellulare. «È sorprendente che gli agenti patogeni non sembrano sviluppare resistenza, il che indica che l'effetto antimicrobico fisico delle macchine molecolari è fondamentalmente diverso da quello dei farmaci convenzionali che si legano a specifici bersagli molecolari e contro i quali la resistenza può facilmente evolvere con poche mutazioni», spiega Santos. Le macchine molecolari si sono dimostrate notevolmente efficaci anche contro i fenotipi resistenti, come i biofilm e le cellule persister, cellule dormienti che possono tollerare gli antimicrobici convenzionali, che in genere mirano ai processi metabolici legati alla crescita attiva. Poiché le macchine molecolari distruggono meccanicamente le membrane microbiche attraverso un processo che non dipende dall'attività metabolica della cellula, possono sradicare efficacemente questi fenotipi difficili da trattare.
Combinare le macchine molecolari con altri agenti
Le macchine molecolari possono essere utilizzate anche per migliorare l'efficacia degli agenti antimicrobici convenzionali. Poiché rendono permeabili e indeboliscono le membrane dei microbi, facilitano l'assorbimento dei farmaci antimicrobici nelle cellule. Inoltre inibiscono le pompe di efflusso che espellono i farmaci dalla cellula, aumentandone così la concentrazione intracellulare. «Sebbene siano necessarie ulteriori ricerche per ottimizzare l'applicazione terapeutica e garantire la sicurezza, le macchine molecolari rappresentano un cambiamento paradigmatico nel nostro approccio alle malattie infettive», conclude Santos.
Parole chiave
REBELLION, antibiotici, malattie infettive, resistenza agli antibiotici, attivazione luminosa, macchine molecolari, membrana batterica, mitocondri
