Molekulare Maschinen im Kampf gegen Infektionen
Antibiotika waren ein wichtiger Meilenstein im Kampf gegen Infektionskrankheiten. Der weit verbreitete und wahllose Einsatz dieser Medikamente in der klinischen Praxis hat jedoch zur Entstehung von Antibiotikaresistenzen geführt, die eine der größten gesundheitlichen Herausforderungen des 21. Jahrhunderts darstellen. Derzeit sterben jährlich über 1,5 Millionen Menschen auf der ganzen Welt aufgrund von Antibiotikaresistenzen. Das verursacht hohe Kosten im Gesundheitswesen.
Licht-aktivierte Nanomaterialien zielen auf Bakterien
In der Pharmakologie sind nur wenige neue Antibiotika mit einem neuen Wirkprinzip in der klinischen Entwicklung. Somit sind die meisten kommenden Antibiotika anfällig für die gleichen Resistenzmechanismen, die bei bereits entwickelten Molekülen beobachtet wurden. Vor diesem Hintergrund wurden im Rahmen des Projekts REBELLION synthetische Moleküle im Nanomaßstab entwickelt, die als molekulare Maschinen bezeichnet werden und eine Alternative zu Antibiotika darstellen. Die Forschung wurde mit Unterstützung der Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen (MSCA) durchgeführt. Der Schwerpunkt lag auf lichtaktivierten molekularen Maschinen, die durch Modulation der Intensität und Wellenlänge des Lichtreizes räumlich und zeitlich präzise gesteuert werden können. „Diese winzigen Kraftpakete könnten uns den dringend benötigten Vorteil im Kampf gegen Superkeime verschaffen und neu definieren, wie wir Infektionen in unserer sich schnell verändernden Umgebung bekämpfen“, betont die MSCA-Stipendiatin Ana L. Santos. Wenn diese molekularen Maschinen durch bestimmte Wellenlängen des Lichts aktiviert werden, verändern sie rasant ihre Konformation, was zu einer unidirektionalen, spinähnlichen Rotation führt, wie bei einem Bohrer. Diese bohrende Bewegung kann Moleküle durch Lipiddoppelschichten schleudern und den Zelltod verursachen. Es wurde bereits nachgewiesen, dass molekulare Maschinen auf Krebszellen ausgerichtet werden und diese töten können. Eine wesentliche Einschränkung bestand jedoch darin, dass für die Aktivierung UV-Licht benötigt wurde, das für menschliche Zellen giftig ist. Santos und ihr Team überwanden dieses Hindernis, indem sie die chemische Struktur der molekularen Maschinen so veränderten, dass sie auf sicheres, sichtbares blaues Licht reagierten und dabei ihre Wirkungsweise beibehielten.
Mikroorganismen in Minutenschnelle beseitigen
Im Labor konnten mit den molekularen Maschinen verschiedene bakterielle und mykotische Krankheitserreger abgetötet werden, darunter auch antibiotikaresistente Stämme wie Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus. Dies geschah innerhalb von Minuten nach der Lichtaktivierung und übertraf damit herkömmliche antimikrobielle Mittel. Um Bakterien zu eliminieren, binden sich die molekularen Maschinen an deren Membranen und perforieren sie bei Lichtaktivierung mechanisch. Das führt zu einer tödliche Ruptur der Zellen. In Pilzen sammeln sich die molekularen Maschinen in Mitochondrien an und durchringen deren Membranen, um so die Energieproduktion zu kappen und den Zelltod auszulösen. „Bemerkenswerterweise scheinen die Erreger keine Resistenz zu entwickeln, was darauf hindeutet, dass sich die physikalische antimikrobielle Wirkung der molekularen Maschinen grundlegend von herkömmlichen Medikamenten unterscheidet, die an spezifische molekulare Ziele binden und gegen die sich mit nur wenigen Mutationen leicht eine Resistenz entwickeln kann“, erklärt Santos. Die molekularen Maschinen erwiesen sich auch als äußerst wirksam gegen resistente Phänotypen wie Biofilme und Persistenzzellen – ruhende Zellen, die herkömmliche antimikrobielle Mittel tolerieren können, die in der Regel auf Stoffwechselprozesse im Zusammenhang mit dem aktiven Wachstum abzielen. Da die molekularen Maschinen die mikrobiellen Membranen mechanisch zerstören, und zwar durch einen Prozess, der nicht von der Stoffwechselaktivität der Zelle abhängt, können diese schwer zu behandelnden Phänotypen mit ihnen wirksam abgetötet werden.
Molekulare Maschinen mit anderen Wirkstoffen kombinieren
Molekulare Maschinen können ebenso eingesetzt werden, um die Wirksamkeit herkömmlicher antimikrobieller Wirkstoffe zu verbessern. Da sie die Membranen von Mikroben durchlässig machen und schwächen, erleichtern sie die Aufnahme von antimikrobiellen Medikamenten in die Zellen. Außerdem hemmen sie Effluxpumpen, die Arzneimittel aus der Zelle ausschleusen, und erhöhen so die intrazelluläre Arzneimittelkonzentration. „Zwar sind noch weitere Forschungsarbeiten erforderlich, um die therapeutische Anwendung zu optimieren und die Sicherheit zu gewährleisten, aber die molekularen Maschinen stellen einen Paradigmenwechsel in unserem Ansatz zur Bekämpfung von Infektionskrankheiten dar“, so Santos abschließend.
Schlüsselbegriffe
REBELLION, Antibiotika, Infektionskrankheiten, Antibiotikaresistenz, Lichtaktivierung, molekulare Maschinen, Bakterienmembran, Mitochondrien
