Nuevos conocimientos sobre el melanoma podrían beneficiar a todos los tipos de cáncer
Los melanomas malignos son la principal causa de muerte por cáncer de piel, con 132 000 fallecimientos anuales en todo el mundo. Aunque su tratamiento suele consistir en una intervención quirúrgica, existe un interés cada vez mayor por el potencial de las inmunoterapias. El equipo del proyecto MEL-Interactions, financiado por el Consejo Europeo de Investigación, empleó el melanoma como sistema modelo de cáncer y examinó las interacciones básicas entre genes y proteínas de señalización, así como entre células de melanoma y células inmunitarias, a fin de identificar oportunidades de mejora de las inmunoterapias existentes. «Nuestro trabajo ya ha identificado dianas terapéuticas prometedoras,los neoantígenos. Varios de ellos ya listos para su evaluación en ensayos clínicos, lo que podría beneficiar a unos trescientos mil pacientes de melanoma al año», explica Yardena Samuels, coordinadora del proyecto. Los datos genómicos del equipo, remitidos a la base de datos de ciencia abierta COSMIC, ya han permitido a otros equipos aplicar técnicas, como el aprendizaje automático, para buscar dianas farmacológicas para tratar diversos tipos de cáncer.
El melanoma como sistema modelo
Cuando, hace quince años, Samuels creó su laboratorio en el Instituto Científico Weizmann, decidió investigar las poco conocidas bases genéticas de los melanomas. Desde entonces, su equipo ha creado un banco con más de cien muestras de tumores perfectamente registradas. Este permitió al equipo publicar los primeros exomas completos de melanoma, a lo que le siguió la publicación de genomas completos. El banco de datos también sirvió de base a Samuels para investigar el potencial de las inmunoterapias. «Los melanomas son uno de los tumores sólidos con más mutaciones», afirma Samuels. «Como las mutaciones son fundamentales para las inmunoterapias, por casualidad elegí un tipo de cáncer muy pertinente para investigar en este campo».
De los genes a las rutas
Gracias a la información hecha pública a través del emblemático Proyecto del Atlas del Genoma del Cáncer, al que Samuels contribuyó, se sabe que los genes mutantes del melanoma se dividen en cuatro subgrupos principales, a saber: BRAF, RAS, NF1 y triple natural. «Ya se había logrado un avance con un inhibidor de molécula pequeña para BRAF, mutado en el 50 % de los melanomas, pero en medio años los enfermos desarrollaron resistencia», añade Samuels. Por ello, Samuels se centró en las rutas de mutación a fin de detectar puntos en común entre los diferentes subgrupos. La mayoría de los tumores tenían una mutación en la misma ruta (MAP cinasa), lo que podría explicar por qué las mutaciones son mutuamente excluyentes y sugiere posibles dianas farmacológicas para el tratamiento de todos los subgrupos. «Cuanto más sepamos sobre estas rutas, más podremos actuar de forma selectiva y muy personalizada sobre tumores», explica Samuels. El análisis bioinformático de las rutas de las distintas mutaciones ayudó al equipo a priorizar cuáles estudiar. A continuación, se clonó el mutante y se expresó en células para estudiar los resultados, como su efecto sobre el crecimiento de las células tumorales y las tasas de invasión.
Los neoantígenos como dianas inmunoterapéuticas
Steven Rosenberg, colaborador de Samuels, había desarrollado protocolos para una citoterapia que utiliza linfocitos infiltrantes tumorales (LIT), o leucocitos, para tratar tumores sólidos. Aunque prometedores, sigue sin estar claro a qué espectro de antígenos se dirigen los LIT. En MEL-Interactions se aportaron pruebas importantes de que los LIT se dirigen no solo a antígenos asociados a tumores, sino también a neoantígenos, proteínas que surgen de mutaciones y que tienen los propios tumores. El equipo de Samuels identificó los neoantígenos implicados y fue el primero en utilizar immunopeptidómica para describir los neoantígenos presentados que desencadenarían una respuesta inmunitaria. Tras identificar estos linfocitos T sensibles, se pudo clonar el receptor específico de este neoantígeno. «Si logramos que los linfocitos T reconozcan el neoantígeno de la célula diana, la inmunoterapia será más eficaz que la tasa de respuesta actual del 20-40 % para el melanoma cutáneo», afirma Samuels.
Tratamiento antineoplásico personalizado
El trabajo del equipo es aplicable a diferentes tipos de cáncer. En este sentido, ya se han identificado neoantígenos diana para los carcinomas de próstata, mama y colorrectal, entre otros. Mediante la creación de una biblioteca de inhibidores o herramientas de inmunoterapia para tratamientos personalizados, el equipo del proyecto ha demostrado el valor de investigar tanto las mutaciones de baja y alta incidencia. Pero aún quedan preguntas sin resolver. «No está claro qué proteínas mutadas participan de forma activa en la carcinogénesis, en vez de ser meros espectadores, y no todos los neoantígenos son una buena diana. Aún tenemos que descubrir cómo inducir la presentación de neoantígenos en tipos de cáncer con pocas mutaciones para crear dianas de tratamiento», concluye Samuels.
Palabras clave
MEL-Interactions, cáncer, melanoma, proteína, immunopeptidómica, antígeno, neoantígeno, inmunoterapia, tumor, inhibidor, fármacos
