Nowe narzędzia do lepszego zrozumienia i leczenia mięsaków u dzieci
Mięsaki to nowotwory złośliwe, które rozwijają się w kościach lub tkance łącznej. Mogą występować u dorosłych, ale częściej zdarza się to u dzieci i młodych dorosłych. „Leczenie tego typu nowotworów wiąże się z wieloma wyzwaniami” — wyjaśnia koordynatorka projektu PedSarc, Ana Banito z Niemieckiego Centrum Badań nad Rakiem(odnośnik otworzy się w nowym oknie). „Po pierwsze, istnieje wiele różnych podtypów. To, co sprawdza się w przypadku jednego podtypu, może nie być odpowiednie dla innego”. Poszczególne podtypy mięsaka są również stosunkowo rzadkie, więc zebranie wystarczającej liczby próbek od pacjentów i ilości danych od dawna stanowi wyzwanie. W rezultacie naukowcom trudno było w pełni zrozumieć szlaki molekularne, które promują rozwój mięsaka. Projekt PedSarc, finansowany przez Europejską Radę ds. Badań Naukowych(odnośnik otworzy się w nowym oknie), miał na celu wyeliminowanie tych braków. „Mieliśmy dwa główne cele” — mówi Banito. „Pierwszy to zrozumienie, w jaki sposób specyficzne zmiany genetyczne powodują mięsaka. Drugi — opracowanie bardziej elastycznych modeli mysich, które pozwolą nam przetestować konkretne hipotezy biologiczne i strategie terapeutyczne".
Zidentyfikowano specyficzne zmiany genetyczne
Na poziomie molekularnym w projekcie wykorzystano kilka narzędzi, takich jak narzędzie do edycji genów CRISPR(odnośnik otworzy się w nowym oknie), do badania regulacji i inaktywacji genów. Zespół projektu był w stanie zidentyfikować specyficzne fuzje genów, które mogą odgrywać rolę w rozwoju mięsaków dziecięcych. Projekt osiągnął znaczący przełom dzięki pracy nad specyficznym białkiem, SS18-SSX, które powoduje powstawanie mięsaka maziówkowego(odnośnik otworzy się w nowym oknie), drugiego najczęstszego złośliwego nowotworu tkanek miękkich u dzieci i młodych dorosłych. Banito i jej zespół byli w stanie zidentyfikować molekularne mechanizmy interakcji między białkiem a genem, które umożliwiają mu regulację określonych genów w celu promowania raka. „Celem jest teraz znalezienie sposobu na zakłócenie tej aktywności poprzez zahamowanie interakcji gen-białko” — dodaje Banito.
Sprawdzanie określonych strategii terapeutycznych
Projekt PedSarc koncentrował się również na opracowaniu nowych metod badania mięsaków in vivo. W tym celu opracowano nowy sposób dostarczania wektorów transpozonowych(odnośnik otworzy się w nowym oknie) do tkanki mięśniowej myszy. Te fragmenty DNA pośredniczą we wprowadzaniu określonych zmutowanych genów do genomu. Stosując niewielki impuls elektryczny, zespół był w stanie wprowadzać te fragmenty, aby w ten sposób naśladować aktywację fuzji genów w normalnych komórkach, ujawniając, czy i w jaki sposób te fuzje powodują powstawanie mięsaków. „Opracowanie mysiego modelu w ramach tego projektu było szczególnie innowacyjne” —- mówi Banito. „Pozwala nam to szybko przetestować kilka zmian genetycznych u myszy z nienaruszonym układem odpornościowym i potencjalnie wykorzystać je jako model do testowania nowych terapii, w tym immunoterapii. Obecnie przygotowujemy artykuł opisujący te modele i udostępnimy go jako źródło informacji dla społeczności naukowej".
Nowe narzędzia do walki z mięsakiem
Banito uważa, że dwuetapowe podejście projektu — lepsze zrozumienie sposobu, w jaki zmiany genetyczne powodują powstawanie mięsaków, oraz opracowanie bardziej elastycznych modeli mysich — pomogło rzucić światło na sposób powstawania mięsaków. Mamy nadzieję, że w dłuższej perspektywie wyniki projektu doprowadzą do opracowania nowych metod leczenia, które przyniosą korzyści pacjentom. W przypadku mięsaka maziówkowego projekt pomógł już zidentyfikować kluczowy mechanizm molekularny, na który mogą być ukierunkowane nowe terapie. Nowe mysie modele powinny również umożliwić naukowcom przetestowanie znacznie większej liczby strategii terapeutycznych i uzyskanie odpowiedzi na więcej pytań dotyczących mięsaka. „Nasze modele mysie są już wykorzystywane do testowania immunoterapii, planujemy też wykorzystać je w kolejnych badaniach w celu przetestowania dodatkowych strategii terapeutycznych" — podkreśla Banito. „Wciąż jesteśmy daleko od znalezienia metod leczenia dla wszystkich podtypów mięsaka, ale teraz mamy więcej narzędzi, aby sprostać temu wyzwaniu”.
