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Targeting genetic and epigenetic mechanisms in pediatric sarcomas.

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Nuevas herramientas para comprender y combatir mejor los sarcomas infantiles

El trabajo efectuado en el marco del proyecto PedSarc, financiado con fondos europeos, ha permitido comprender mejor los procesos moleculares responsables de un cáncer infantil común, lo que ofrece nuevas dianas para posibles tratamientos.

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Los sarcomas son neoplasias malignas que se desarrollan en los huesos o en el tejido conjuntivo. Pueden afectar a adultos, pero son más frecuentes en niños y adultos jóvenes. «El tratamiento de este tipo de tumores plantea muchos retos», explica la coordinadora del proyecto PedSarc, Ana Banito, del Centro Alemán de Investigación Oncológica. «Para empezar, existen muchos subtipos diferentes y lo que funciona para un subtipo puede no ser adecuado para otro». Además, cada subtipo de sarcoma es relativamente raro, por lo que la recogida de suficientes muestras y datos de pacientes ha constituido un reto durante mucho tiempo. Por ello, a los científicos les ha resultado difícil comprender por completo las rutas moleculares que favorecen el desarrollo del sarcoma. El proyecto PedSarc, financiado por el Consejo Europeo de Investigación, tenía por objeto subsanar estas deficiencias. «Teníamos dos objetivos principales», comenta Banito. «En primer lugar, comprender cómo las modificaciones genéticas específicas causan el sarcoma. Y, en segundo lugar, desarrollar modelos murinos más flexibles que nos permitan probar hipótesis biológicas y estrategias terapéuticas específicas».

Modificaciones genéticas específicas identificadas

A nivel molecular, en el proyecto se emplearon varias herramientas, como la herramienta de edición genética CRISPR, para estudiar la regulación y la desactivación de genes. Su equipo identificó fusiones genéticas específicas que podrían desempeñar una función en el desarrollo de sarcomas infantiles. En el proyecto se logró un avance notable con su trabajo sobre una proteína específica, SS18-SSX, que da lugar al sarcoma sinovial, el segundo tumor maligno de tejidos blandos más frecuente en niños y adultos jóvenes. Banito y su equipo describieron los mecanismos moleculares de la interacción proteína-gen que permite regular genes específicos que promueven este tumor maligno. «Ahora, el objetivo consiste en averiguar cómo interrumpir esta actividad, inhibiendo esta interacción gen-proteína», añade Banito.

Ensayo de estrategias terapéuticas específicas

El equipo del proyecto PedSarc abordó asimismo el desarrollo de nuevos métodos para investigar los sarcomas «in vivo». Para ello, se utilizó por primera vez en ratones una nueva forma de administrar transposones en el tejido muscular. Estos fragmentos de ADN actúan como vectores para mediar en la inserción de genes mutados específicos en el genoma. El equipo aplicó un pequeño impulso eléctrico que permitió insertar estos fragmentos y así imitar la activación de fusiones génicas en células sanas, lo que ayudó a determinar si estas fusiones dan lugar a sarcomas y la manera en que lo hacen. «El desarrollo del modelo murino en este proyecto ha constituido toda una innovación», afirma Banito. «Nos posibilita probar de forma rápida varias modificaciones genéticas en ratones con sistemas inmunitarios íntegros, y potencialmente utilizarlo como modelo para probar tratamientos novedosos, incluidas las inmunoterapias. En la actualidad, estamos preparando un documento en el que se describen estos modelos, que pondremos a disposición de la comunidad científica como recurso».

Nuevas herramientas para vencer el sarcoma

Banito cree que el planteamiento en dos fases del proyecto, comprender mejor cómo las modificaciones genéticas dan lugar al sarcoma y desarrollar modelos murinos más flexibles, ha contribuido ofrecer nuevos conocimientos luz sobre la aparición de sarcomas. La esperanza es que, a la larga, los resultados del proyecto conduzcan a nuevos tratamientos beneficiosos para los enfermos. En el caso del sarcoma sinovial, el equipo del proyecto ya ha identificado un mecanismo molecular básicos para los nuevos tratamientos. Los nuevos modelos murinos también deberían permitir a los científicos probar muchas más estrategias terapéuticas y responder a más preguntas sobre el sarcoma. «Nuestros modelos murinos ya se están empleando para probar inmunoterapias, y tenemos previsto utilizarlos en estudios ulteriores para ensayar estrategias terapéuticas adicionales», observa Banito. «Aún estamos lejos de encontrar tratamientos para todos los subtipos de sarcoma, pero ahora tenemos más herramientas para superar este escollo».

Palabras clave

PedSarc, infantil, sarcoma, tumores, cáncer, genes, proteínas, inmunoterapias

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