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Targeting genetic and epigenetic mechanisms in pediatric sarcomas.

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Nuovi strumenti per comprendere meglio e combattere i sarcomi pediatrici

Il progetto PedSarc, finanziato dall’UE, ha permesso di comprendere meglio i processi molecolari responsabili di un comune tumore infantile, offrendo nuovi obiettivi per potenziali terapie.

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I sarcomi sono tumori maligni che si sviluppano nelle ossa o nel tessuto connettivo. Possono manifestarsi negli adulti, ma sono più frequenti nei bambini e nei giovani adulti. «Le sfide per il trattamento di questo tipo di tumori sono molte», spiega Ana Banito, coordinatrice del progetto PedSarc, del Centro tedesco per la ricerca sul cancro. «Innanzitutto, ne esistono molti sottotipi diversi. Ciò che funziona per un sottotipo può non essere adatto per un altro.» Ogni sottotipo di sarcoma è inoltre relativamente raro, per cui la raccolta di campioni di pazienti e di dati sufficienti ha rappresentato a lungo una sfida. Di conseguenza, gli scienziati hanno avuto difficoltà a comprendere appieno le vie molecolari che promuovono lo sviluppo del sarcoma. Il progetto PedSarc, finanziato dal Consiglio europeo della ricerca, si proponeva di superare questi limiti. «Avevamo due obiettivi principali», dice Banito. «In primo luogo, capire come specifiche alterazioni genetiche diano origine al sarcoma. In secondo luogo, sviluppare modelli murini più flessibili che ci permettano di testare specifiche ipotesi biologiche e strategie terapeutiche.»

Identificate alterazioni genetiche specifiche

A livello molecolare, il progetto ha utilizzato diversi strumenti, come lo strumento di editing del genoma CRISPR, per studiare la regolazione e l’inattivazione dei geni. Il team del progetto è riuscito a identificare fusioni geniche specifiche che potrebbero avere un ruolo nello sviluppo dei sarcomi pediatrici. Il progetto ha raggiunto un importante traguardo grazie al lavoro su una proteina specifica, SS18-SSX, che causa il sarcoma sinoviale, il secondo tumore maligno dei tessuti molli più comune nei bambini e nei giovani adulti. Banito e il suo team sono riusciti a identificare i meccanismi molecolari dell’interazione proteina-gene che le permettono di regolare geni specifici per promuovere il cancro. «L’obiettivo ora è scoprire come interrompere questa attività, inibendo questa interazione gene-proteina», aggiunge Banito.

Testare strategie terapeutiche specifiche

Il progetto PedSarc si è concentrato anche sullo sviluppo di nuovi metodi per studiare i sarcomi in vivo. A questo scopo, è stato sperimentato per la prima volta nei topi un nuovo modo di veicolare vettori di trasposoni nel tessuto muscolare. Questi frammenti di DNA mediano l’inserimento di specifici geni mutati nel genoma. Applicando un piccolo impulso elettrico, il team è stato in grado di inserire questi frammenti per imitare l’attivazione della fusione genica nelle cellule normali, rivelando se e come queste fusioni danno origine ai sarcomi. «Lo sviluppo di modelli murini in questo progetto è stato particolarmente innovativo», afferma Banito. «Ci permette di testare rapidamente diverse alterazioni genetiche in topi con un sistema immunitario intatto, e di utilizzarlo potenzialmente come modello per testare nuove terapie, comprese le immunoterapie.» Stiamo preparando un documento che descrive questi modelli e lo renderemo disponibile come risorsa per la comunità scientifica.»

Nuovi strumenti per sconfiggere il sarcoma

Banito ritiene che l’approccio in due fasi del progetto, ossia comprendere meglio come le alterazioni genetiche diano origine al sarcoma e sviluppare modelli murini più flessibili, abbia contribuito a fare luce sulle modalità di insorgenza dei sarcomi. La speranza è che, a lungo termine, i risultati del progetto diano origine a nuovi trattamenti a beneficio dei pazienti. Per quanto riguarda il sarcoma sinoviale, il progetto ha già contribuito a identificare un meccanismo molecolare chiave da usare come bersaglio per le nuove terapie. I nuovi modelli murini dovrebbero inoltre consentire agli scienziati di testare molte più strategie terapeutiche e di rispondere a un maggior numero di domande sul sarcoma. «I nostri modelli murini vengono già utilizzati per testare le immunoterapie e prevediamo di utilizzarli in studi successivi per testare ulteriori strategie terapeutiche», osserva Banito. «Siamo ancora lontani dal trovare trattamenti per tutti i sottotipi di sarcoma, ma ora abbiamo più strumenti per vincere questa sfida.»

Parole chiave

PedSarc, sarcoma pediatrico, tumori, cancro, geni, proteine, immunoterapie

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