Qualitätskontrolle der Mitochondrien-DNA
Mitochondrien werden oft als das Kraftwerk eukaryotischer Zellen bezeichnet und erzeugen die Energie, die für den Betrieb der Zellen erforderlich ist. Um diese Energie zu erzeugen, sind die Mitochondrien auf ihr eigenes Genom, die sogenannte mtDNA, angewiesen, wobei jede Zelle mehrere Kopien des Genoms enthält. „Dieses Genom spielt eine entscheidende Rolle bei der Energiegewinnung und die Aufrechterhaltung seiner Integrität ist für die Gesundheit von Zellen und Organismen absolut notwendig“, erklärt Christof Osman, Professor an der Ludwig-Maximilians-Universität München. „Wenn die mtDNA nicht erhalten bleibt oder ihre Integrität beeinträchtigt ist, entstehen Probleme, einschließlich der Entwicklung von Krankheiten.“ In der Wissenschaft wird angenommen, dass diese Kopien eine Schlüsselrolle bei der Aufrechterhaltung der Zellgesundheit spielen, doch wie die mtDNA-Kopienzahl reguliert wird, ist kaum bekannt. Mit Unterstützung des EU-finanzierten Projekts IlluMitoDNA wollte Osman das nun herausfinden. „Im Rahmen des Projekts wurde untersucht, wie Zellen die Kopienzahl der mtDNA bestimmen und wie diese Kopien im gesamten mitochondrialen Netzwerk verteilt sind“, fügt Osman hinzu.
Die Rolle von Genen bei der Regulierung der mtDNA-Kopienzahl
Das Projektteam entwickelte ein neuartiges System in der Hefe Saccharomyces cerevisiae, das erstmals eine minimalinvasive Verfolgung von mtDNA in lebenden Zellen mittels Hochgeschwindigkeits-Lebendzell-Fluoreszenzmikroskopie ermöglicht. „Wir kombinieren diesen Lebendzell-Bildgebungsansatz mit Superauflösungsmikroskopie, Techniken der Sequenzierung der nächsten Generation und biochemischen Ansätzen, um noch nie dagewesene Einblicke in die zellulären Prinzipien und molekularen Mechanismen zu erhalten, die die Verteilung und Vererbung von mtDNA und die Aufrechterhaltung ihrer Integrität bestimmen“, erklärt Osman. Mit diesem Ansatz konnten die Forschenden mehrere neue Gene identifizieren, die erforderlich sind, damit die Zellen eine normale Anzahl von mtDNA-Kopien aufrechterhalten können. Im Rahmen des Projekts konzentrierte sich die Forschungsgruppe auf zwei dieser Gene, um ihre Rolle bei der Regulierung der mtDNA-Kopienzahl zu verstehen. Das vom Europäischen Forschungsrat geförderte Projekt zeigte zudem, dass Hefezellen zwischen intakter und mutierter mtDNA unterscheiden können. „Dieser Prozess umfasst eine Falte in der inneren Membran eines Mitochondriums, die die Diffusion von mtDNA-kodierten Untereinheiten einschränkt und dadurch eine Verbindung zwischen der mtDNA-Kopie und ihren Proteinprodukten schafft“, fügt Osman hinzu.
Auswirkungen auch auf die menschliche Gesundheit
Osman zufolge haben diese Untersuchungen neues Licht darauf geworfen, wie die mtDNA-Kopienzahl in den Zellen reguliert wird. „Obwohl unsere Arbeit in Hefezellen durchgeführt wurde, bilden unsere Ergebnisse eine Grundlage für das Verständnis der Regulierung der mtDNA-Kopienzahl und der mtDNA-Qualitätskontrolle beim Menschen, was irgendwann zu einem besseren Verständnis von Krankheiten führen könnte, die entstehen, wenn diese Prozesse nicht richtig funktionieren“, schließt Osman. Auch wenn das Projekt IlluMitoDNA abgeschlossen ist, setzt die Forschungsgruppe ihre Arbeit fort. Derzeit untersucht sie, wie die im Rahmen des Projekts identifizierten Gene die Regulierung der mtDNA-Kopienzahl auf mechanistischer Ebene bestimmen. Darüber hinaus will sie erforschen, wie die mtDNA-Qualitätskontrolle auf mechanistischer Ebene funktioniert.
Schlüsselbegriffe
IlluMitoDNA, Genom, Zellen, Mitochondrien, DNA, Gesundheit, mtDNA, Krankheit, Gene, Mikroskopie
